晚期食管、胃癌困扰我国居民健康，是重大的疾病威胁。如何提高晚期食管胃癌的治疗？年是一个新的里程碑的开始。这里对当前现状、治疗进展进行综述。主要参考以下文献。
Attia,H.,andE.Smyth.EvolvingTherapiesinAdvancedOesophago-GastricCancersandtheIncreasingRoleofImmunotherapy.ExpertRevAnticancerTher21,no.5(May):-46.
1.临床需求
一线
对于转移性或手术无法切除的疾病患者，指南推荐使用双药铂/氟嘧啶联合作为局部晚期或转移性食管胃腺癌的一线治疗。对于期待获得快速临床反应的高肿瘤负荷患者，可以考虑使用三联化疗（铂/氟嘧啶与紫杉烷）。对于人表皮生长因子(HER-2)过表达的患者，曲妥珠单抗被添加到以铂和氟嘧啶为基础的化疗中。
二线
紫杉烷类（多西紫杉醇或紫杉醇）、伊立替康或雷莫芦单抗（单独或与紫杉醇联合使用）推荐用于体能状态良好(PS)0-1的患者的选择。
2.分子基础
2.1癌症基因组图谱(TCGA）的四种胃癌亚型
Epstein-Barr病*(EBV)感染的肿瘤(9%)与磷脂酰肌醇4,5二磷酸3激酶、催化亚基α(PIK3CA)突变、Janus激酶2(JAK2)表达和程序性死亡配体1/2的高患病率相关(PDL1/2)过度表达。具有高度微卫星不稳定性(MSI-High)(22%)的胃癌表现出超突变和显着的免疫浸润。胃癌最常见的亚型是染色体不稳定亚型(CIN)(50%)，其经常表现出肠道组织学、高TP53突变率和RAS受体酪氨酸激酶依赖性激活(RTK/RAS激活)。基因组稳定肿瘤(GC)(20%)，由主要具有弥漫型的病理特征，具有CDH1和RHOA突变成，这可能导致这些肿瘤中缺乏细胞间的粘附。2.2亚洲癌症研究小组四分类亚洲癌症研究小组倡导的，基于来自个韩国胃癌样本的分析，Cristescu等人提出了亚洲四分类。
MSI高(23%)间充质(15%)微卫星稳定(MSS)p53活性(26%)微卫星稳定(MSS)p53非活性(36%)这种分类与胃癌的不同复发模式及预后有关。
3.治疗模式
3.1标准的一线治疗（普通成年患者）
化疗的必要性：来自随机对照试验的证据已经证实，对于体能状态良好(ECOGPS0-2)的晚期食管胃腺癌患者，化疗优于最佳支持治疗。标准的推荐方案。双药铂/氟嘧啶化疗总生存期(OS)优于单药输注5-氟尿嘧啶或S-1。双药化疗最长可达一年。奥沙利铂通常比顺铂相对易于给药和*性更小。卡培他滨、S-1可优于输注5-FU，因为它可口服且在疗效方面不劣于5-FU。三联化疗和双联化疗疗效几乎没有差异，而三联化疗方案与较高的*性发生率相关。因此，目前的指南已采用双联化疗方案作为一线治疗的首选方案。当需要快速临床反应时，如需要争取手术的转化治疗等情况，三联化疗方案可以在MDT讨论的基础上用于ECOGPS0-1的患者。紫杉烷类是三联方案中，铂和氟尿嘧啶的首选搭配。一项使用多西他赛联合输注5FU和顺铂的III期对比5FU和顺铂的随机试验取得了有效性的结果，更优的进展时间(TTP)（风险降低32%；log-rankP0.）；总生存期(OS)（风险降低23%；log-rankP=0.02）。治疗导致*性增加（G3/4中性粒细胞减少82%对57%和G3/4腹泻19%对8%）需要引起足够重视。含蒽环类药物的三联体不再推荐用于一线治疗。虽然REAL-2UK试验确定了含蒽环类药物的三联方案用于一线治疗，证实了ECF、ECX、EOF和EOX之间的非劣效性。然而，蒽环类药物添加到铂类双药是否能够提高生存率尚无定论。在顺铂和卡培他滨中添加表柔比星未能在亚洲人群中显示出缓解率(RR)或无进展生存期(PFS)优势。如计划使用DCF，首选其改良方案。有研究周将传统的DCF（多西他赛75mg/m2、顺铂75mg/m2和氟尿嘧啶mg/m2IV5天以上与G-CSF挽救，每3周一次）与改良方案（氟尿嘧啶2,mg/m2静脉内[IV]超过48小时，第1天多西紫杉醇40mg/m2IV，第3天顺铂40mg/m2IV，每2周不进行G-CSF挽救）。既往DCF的*性限制了其应用，改良方案(mDCF)改善了中位OS（18.8个月对12.6个月；P=.）。不含铂的氟嘧啶双药与多西他赛或紫杉醇在亚洲患者中或在西方患者中的伊立替康显示出与双药铂/氟嘧啶组合相似的疗效。然而，这些非铂类药物并不常规用于I线，因为紫杉烷类和伊立替康通常保留用于二线和三线治疗。3.2老年人的胃癌一线治疗
胃癌患者老年人占比较大。年至年间，英国每年诊断出的新病例中约有一半年龄在75岁或以上。对于老年患者，奥沙利铂和氟嘧啶双药化疗是首选，体弱患者可适当降低剂量。
谨慎使用化学疗法对老年人群也有益。一项针对70岁或以上老年患者的随机III期韩国研究表明，CAPOX（卡培他滨和奥沙利铂）在PFS方面优于单独使用卡培他滨（CAPOX组7.1个月，卡培他滨组2.6个月，风险比（HR)0.32,P0.)。
两项试验证明了奥沙利铂在老年患者中的良好耐受性和疗效。日本的一项试验表明，在70岁或以上的老年患者中，S-1和奥沙利铂(SOX)在中位OS（17.5个月vs13.5个月，HR0.，P=0.）方面优于S-1和顺铂。英国GO2研究比较了体弱和老年患者中奥沙利铂和卡培他滨的三种剂量水平。
A级（奥沙利铂mg/m2第1天，卡培他滨mg/m2bd第1-21天，每21天一次）。B级（A级剂量的80%）。C级（A级剂量的60%）。GO-2的结果显示，与最高剂量相比，最低剂量水平的非劣效性显着降低了*性，并取得了更好的整体治疗效用。3.4二线治疗
体能状态良好的患者接受全身化疗能够获得生存获益(ECOGPS0-2)。
多西他赛。与最佳支持治疗相比，多西他赛显示出OS获益（5.2个月vs3.6个月，HR0.67，p=0.01）。紫杉类药物与伊利替康。在一项随机2期试验中，多西他赛在PFS和OS方面的疗效与伊立替康相当。在改善OS和PFS方面，每周紫杉醇相当于每两周一次的伊立替康。抗血管生成靶向药物。与最佳支持治疗相比，抗VEGFR-2单克隆抗体雷莫芦单抗（ramucirumab）作为单一药物显示出OS获益（5.2个月vs3.8个月，HR0·，p=0.）。与紫杉醇联合使用时，雷莫芦单抗的获益得到增强（OS9.6个月对7.4个月，HR0·，p=0·）。停止治疗后超过3个月疾病进展的患者也可以选择在一线用过的药物再挑战。3.5三线治疗
年，晚期食管胃腺癌患者的三线治疗新药获批取得重大进展。
Nivolumab（O药）是一种针对程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)的人源化Ig4单克隆抗体。基于3期ATTRACTION-2的研究结果，已在包括我国在内的多国获得批准三线。这项随机、双盲、安慰剂对照研究评估了O药在名亚洲晚期胃癌和食管胃结合部癌患者中的疗效和安全性，这些患者之前接受过两种或多种化疗方案。尽管O药组的反应率中等只有11.2%，但中位OS显着增加（5.3个月vs安慰剂组4.1个月；HR0.63，p0.0），研究的长期随访数据证实治疗效果具有拖尾效应。O药和安慰剂组的总生存率(OS)在12个月时分别为27%和12%，在24个月时分别为11%和3%。达到完全或部分缓解的患者的中位OS为26.6个月（范围：21.65个月-未达到），1年和2年的OS率分别为87.1%和61.3%。这些数据清楚地表明，一小部分抗PD1治疗有反应的患者可以获得巨大的生存获益，这同时强调需要为患者选择开发临床或转化生物标志物。一项探索性回顾研究发现，无论PD-L1表达程度如何，患者似乎都从治疗中受益，PD-L1阴性和阳性患者的mOS分别为5.2个月和6.1个月。此外，ATTRACTION-2研究中O药的*性特征与之前在其他肿瘤部位试验的*性特征一致，耐受性良好。Pembrolizumab（K药）是一种针对PD-1的人源化Ig4单克隆抗体。根据KEYNOTE-试验的结果，也已获FDA批准作为PD-L1阳性晚期胃癌和胃食管结合部腺癌患者的三线治疗药物。这是一项非随机、2期、单臂、多队列研究，旨在评估K药单药疗法在先前治疗过的晚期胃癌或胃食管结合部癌患者中的安全性和有效性。在该试验中，PD-L1表达使用综合阳性评分(CPS)进行评估，该评分表示所有PD-L1染色细胞（肿瘤细胞、淋巴细胞和巨噬细胞）的数量与所有存活肿瘤细胞的数量之比。CPS≥1被定义为PD-L1阳性的临界值[82,83]。KEYNOTE-在16个国家招募了名患者。在整个（未选择生物标志物）研究人群中，对K药的总体反应率(ORR)为11.6%，这一数字与ATTRACTION-2研究中的数字相似。根据PD-L1表达状态评估时，KEYNOTE-中PD-L1阳性（CPS=1）和PD-L1阴性（CPS1）患者的ORR分别为15.5%和6.4%。PD-L1阳性患者的中位缓解持续时间比PD-L1阴性患者更长（分别为16.3个月和6.9个月）。名患者(67.2%)接受了微卫星不稳定性(MSI)检查。微卫星不稳定性-高（MSI-H）癌症表达大量异常蛋白质，这些蛋白质可被识别为“非自身”抗原。抗原引发抗肿瘤免疫反应，这种反应与抗PD-1治疗的高反应率有关。7名患者(4%)为MSI-H胃癌，其中4名获得了客观肿瘤反应(ORR57.1%)。当MSI-H肿瘤患者从KEYNOTE-胃癌队列中剔除时，ORR降为9.0%。曲氟尿苷/替吡嘧啶(trifluridine/tipiracil,Longsurf)获批用于化疗难治性胃癌患者的三线治疗。这是基于全球、随机、安慰剂对照、3期TAGS研究的结果。该试验在17个国家/地区招募了名患者（14%来自日本）。中位随访10.7个月后，Longsurf达到了改善OS的主要终点（5.7个月vs安慰剂3.6个月，p=0.3）。与安慰剂相比，它的中位PFS略有改善（中位PFS为2.0个月对1.8个月，HR0.57；p0.0）。接受Longsurf治疗的患者中有81%（n=）出现TRAE（治疗相关*副作用），而接受安慰剂治疗的患者中有57%（n=）出现TRAE。最常见的非血液学不良事件是恶心、食欲下降、疲劳、呕吐和腹泻。接受Longsurf治疗的患者中有34%发生3级或4级中性粒细胞减少症，而安慰剂组没有；Longsurf组发热性中性粒细胞减少症的发生率较低（2%）。一项预先设定的分析表明，在TAGS研究中，以下因素对改善OS具有预后意义（所有p0.05）：ECOG体能状态0与1、年龄65与=65岁、先前治疗方案的数量2与=3、转移部位的数量1或2与=3、HER-2状态阴性与阳性。在调整这些因素后，Longsurf的治疗效果维持在0.69的HR。
4.前线治疗中的免疫疗法
尽管与安慰剂和最佳支持治疗相比，抗PD-1策略对于化疗难治性患者中是成功的，但与早期治疗线中的化疗相比并没有改变当前的临床实践。然而，部分患者能够从免疫治疗中显著受益，这取决于潜在肿瘤的免疫原性。
4.1二线治疗
1.KEYNOTE-随机、开放标签、3期试验，比较了派姆单抗（K药）与紫杉醇在一线治疗失败的胃和食管胃结合部腺癌中的疗效。K药未能达到改善CPS=1患者的OS和PFS的主要终点。
K药的中位OS为9.1个月，紫杉醇为8.3个月（HR0·82，p=0.）。K药的中位PFS为1.5个月，紫杉醇的中位PFS为4.1个月（HR1·27），证明了化疗对免疫检查点阻断不敏感的患者的价值。在CPS≥10的患者中，与紫杉醇相比，K药的OS有所改善，但未达到统计学显著性意义（HR0.64）。与化疗相比，CPS1的患者使用K药的总生存期更差（4.8个月vs8.2个月，HR1.20）。在MSI-H亚组中，获得显著OS获益（未达到mOS[95%CI5.6m-未达到]vs8.1个月[95%CI2.0-16.7m]；HR0.42）。KEYNOTE-的结果强调，与其他积极治疗相比，部分患者可以从抗PD-1治疗中受益。2.KEYNOTE-这个在食管鳞癌的3期试验表明，一部分患者受益于抗PD-1治疗。在这项试验中，名既往接受过治疗的食管癌（腺癌或鳞癌）患者被随机分配至K药或研究者选择的化疗组（紫杉醇、多西他赛或伊立替康）。大多数患者（n=,63.9%）为鳞癌；名患者（35.4%）CPS≥10。
对于CPS≥10的患者，K药在OS方面优于化疗（中位OS9.3vs6.7个月；HR0.69；P=0.4）。CPS≥10的患者12个月OS率为43%，而化疗为20%。在鳞癌患者中，K药与化疗相比，OS有临床意义的改善，但未达到统计学意义（8.2个月vs7.1个月；HR0.78；95%CI0.63–0.96；P=0.）。ITT（意向治疗）分析和鳞癌患者未达到统计学显著性差异的原因是：由于三个主要终点测试的统计学计算所导致的压力。3.KEYNOTE-这项3期研究正在评估联合K药和化疗作为晚期食管癌一线治疗的获益，并且最近以摘要形式发布了积极的结果。基于KEYNOTE-的发现，K药已在美国获得许可，用于接受过既往治疗的CPS评分≥10的食管鳞癌。
在ATTRACTION-3这个3期随机对照试验中，使用O药进行抗PD-1治疗已证明对SCC患者有益。在ATTRACTION-3中，一线治疗后的晚期/转移性食管鳞癌患者中评估了O药在二线中与化疗（紫杉醇或多西他赛）的对比。在名患者（名来自亚洲）中，与化疗相比，O药显着提高了总生存期（中位OS10.9个月vs8.4个月，HR0.77，p=0.）。正如预期，对O药的反应比化疗更持久，在12个月和24个月时，分别有50%和20%的O药组患者存活。尽管O药治疗的患者的无进展生存期没有改善，但与KEYNOTE-不同，在二线接受免疫检查点阻断治疗的患者进入三线治疗的进展并没有减少。在ATTRACTION-3中，PD-L1表达与O药在食管鳞癌中的获益之间没有显着关联，这不同于KEYNOTE-。4.2一线的治疗
在一线治疗中，免疫检查点抑制的临床试验在生物标志物选择组中显示出良好的前景。
KEYNOTE是一项非劣效性设计的随机对照试验。在先前未经治疗的PD-L1阳性(CPS≥1)晚期胃癌患者中，K药联合或不联合以顺铂为基础的双药化疗与单独化疗相比，但得到了一个很难解释的结果。在KEYNOTE-中，名患者接受了治疗：联合治疗组人，K药组人，化疗组人。其中，36.8%患者为CPS≥10的高免疫原性肿瘤。在CPS≥1组中，K药单药治疗的OS不劣于化疗（10.6个月vs11.1个月，HR0.91）。这在统计上是有意义的；然而，对于此项研究非劣效性界值(20%)的宽松程度以及在K药单药治疗组中出现的早期进展的病例等问题，需要有所警觉。在高免疫原性肿瘤中，（CPS≥10）中位OS数据良好（17.4个月vs10.8个月，HR0.69）；但这不是试验的主要终点。出乎意料的是，即便对于这样高度选择的病例队列仍然只获得了较低的ORR(25%)和较短的PFS（K药mPFS为2.9个月，化疗为6.1个月，HR1.10）。当K药治疗的中位PFS较短时，很难将CPS≥10患者的结果单独归因于K药。进展后治疗似乎对OS做出很大贡献，如，K药的应用是否会增加对化疗的敏感性有待探索。在CPS≥1亚组中，将K药联合化疗中并没有获得更好的mOS（12.5个月vs11.1个月，HR0.85，P=0.）或PFS（6.9个月vs6.4个月，HR0.84，p=0.）。同样，也未能在CPS≥10时显示更好的OS（12.3个月对10.8个月，HR0.85，p=0.）。当然，对于CPS≥10的肿瘤，17.4个月的中位OS是有意义的。然而，这需要在低反应率和短PFS的背景下考虑，这意味着抗PD-1单药治疗永远不会成为非常有症状或快速进展的患者的治疗方法。2.在欧洲肿瘤学会年网络会议上，展示了CheckMate试验的初步结果，表明对于未接受治疗的食管胃腺癌表达PD-L1且CPS评分为5或更高的肿瘤显示出了总体生存获益。由于这些结果仅以摘要形式出现，无法进行详细讨论，但免疫检查点阻断策略似乎有可能会被整合到部分食管胃腺癌患者的一线治疗中。
5.新方法
5.1抗CTLA-4和抗PD-1联合
联合免疫疗法与抗CTLA-4和抗PD-1疗法在黑色素瘤和肾细胞癌中显示出显着的获益，现在已被确立为这些癌症的一线治疗选择。
CHECKMATE/2期试验比较了联合免疫疗法与抗PD-1O药和抗CTLA-4（Ipilimumab，商品名Yervoy，中文名伊匹单抗，Y药）在2个不同剂量水平与单药O药在化疗难治性晚期食管胃腺癌患者中的疗效。
名患者在3个队列中接受治疗：O药单药3mg/kgq3wks；O药1mg/kg联合Y药3mg/kg和O药3mg/kg联合Y药1mg/kg。三组的客观缓解率(ORR)分别为12%、24%和8%，因此选择O药1mg/Y药3mgq3wks作为后续随机III期试验的联合方案。CheckMate研究中免疫检查点阻断臂组合的结果尚未公布5.2联合抗PD-1治疗与VEGFR-2抑制
越来越多的临床前证据表明，抑制VEGF可以提高免疫检查点抑制剂在多种肿瘤类型中的功效。
癌症的特征是异常曲折的脉管系统和失调的血管生成，从而导致具有高间质压力和酸性pH值的低氧肿瘤微环境(TME)。这种情况会产生免疫抑制性TME，募集调节性T细胞、肿瘤相关巨噬细胞转变为其免疫抑制性M2表型、直接抑制效应T细胞和积累免疫抑制性代谢物。使用抗血管生成剂可以使肿瘤血管正常化并减少TME缺氧。VEGF还具有多种免疫抑制作用，包括对效应T细胞、调节性T细胞和树突状细胞的直接作用。动物模型中的VEGF抑制已被证明可以逆转这些免疫抑制作用。在1/2期NivoRam试验中评估了将O药联合（抗VEGFR-2）雷莫芦单抗）治疗晚期胃腺癌的二线治疗中，该试验招募了46名患者。6个月PFS率为37.4%（90%CI：25.7-49.2%），达到了该试验的主要终点。在该试验中，ORR为26.7%，中位PFS和OS分别为2.9个月和9.0个月。JVDF试验是一项正在进行的开放标签、多队列、1期研究，评估雷莫芦单抗与K药在局部晚期和不可切除或转移性胃或胃食管交界处腺癌、非小细胞肺癌、尿路上皮移行细胞癌或胆道癌患者中的疗效道癌。截至2年7月，28名未接受过治疗的食管胃腺癌患者在一个队列中接受了治疗，其中68%为PD-L1阳性。在25%(7/28)的患者中实现了客观反应，其中6名反应为阳性，1名反应为PD-L1表达阴性。疾病控制率为68%，mPFS为5.3个月，中位缓解持续时间为10个月。尚未达到中位OS。这些早期试验的数据显示，雷莫芦单抗与免疫检查点抑制剂联合使用的疗效适中，但17%至26.7%的总体RR范围表明只有一部分患者有可能从这种方法中受益。这再次强调了通过预测性生物标志物选择患者的重要性，将免疫检查点阻断与多靶点抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂相结合的早期试验数据显示，亚洲人群的反应率很高。然而，包括非亚洲患者在内的更大规模试验对于全面评估这些新方案的疗效至关重要。5.3抗PD-1与抗Her-2联合
联合PD-1与HER-2治疗HER-2阳性食管胃腺癌患者可从显著获益。
在对ATTRACTION-2研究数据的探索性分析中，显示在先前的曲妥珠单抗治疗后接受免疫治疗与良好OS相关。在先前接受曲妥珠单抗治疗的患者中，接受纳武单抗治疗的患者的OS比安慰剂更长（中位OS为8.3与3.1个月，HR0.38，P=0.6）。该分析使用之前应用曲妥珠单抗作为HER2阳性的替代指标，因为未记录ATTRACTION-2患者的HER2状态。值得注意的是，priortrastuzumab组（之前应用过曲妥珠单抗）的腹膜转移患者较少，而且，其中更多的患者采用过四种或更多既往治疗方案，且整组人群更多地使用过雷莫芦单抗。一项研究在曲妥珠单抗、奥沙利铂和卡培他滨中添加K药的2期开放标签单臂研究报告了可能获得阳性的结果。中位PFS为11.4个月，符合主要终点，ORR为83%。目前正在3期KEYNOTE试验中评估在Her-2阳性胃食管癌的抗Her-2治疗和化疗的前联合免疫疗法。在二线治疗Her-2阳性胃食管癌患者中，将margetuximab（一种针对HER2的新型嵌合IgG单克隆抗体）添加到K药中的结果非常令人鼓舞。报告的中位PFS为5.5个月，尚未达到mOS，95%CI的下限为9.1个月。6.预测免疫治疗反应的生物标志物
1.食管胃腺癌免疫治疗的阳性预测生物标志物包括MSI和PD-L1表达，如前所述。
2.肿瘤突变负荷(TMB)一直是对免疫检查点抑制剂反应的合理预测指标。然而，评估TMB的方法尚未标准化。在多个数据集中，与化疗相比，患有超突变癌症的MSI高患者明显受益于抗PD-1治疗。6.3EBV状态也已成为对免疫检查点抑制剂反应的潜在预测指标。尽管一项韩国研究表明所有EBV患者都受益于抗PD-1治疗，但现在文献中有许多相互矛盾的报道表明并非所有EBV患者都具有相同水平的益处。
如果MSI、EBV和现在工人的PD-L1高表达允许选择可能相对容易地从免疫治疗中受益的患者，那么对于那些预测性生物标志物确定仍然难以捉摸的剩余患者来说，挑战仍然存在。值得注意的是，由于MSI高和EBV+状态具有阳性预后，它们在IV期患者中的阳性率远低于TCGA分析中报告的人群。染色体不稳定(CIN)肿瘤是最常见的类型，具有不稳定的基因组的高度的拷贝数变异的特征。在许多数据集中，拷贝数变化与免疫排斥有关，这在胃癌TCGA数据集中得到了验证，表明CIN是四种亚型中IFN-γ最低的类型。CIN肿瘤的T细胞炎性浸润肿瘤的比例也最低。这些数据能够解释CIN肿瘤对免疫疗法不敏感的原因。目前，仍没有比MSI或PD-L1更好的标志物预测免疫检查点抑制剂的疗效。
7.新靶点
转移性胃癌的新靶点Claudin18.2(CLDN18.2)备受