食管原发性恶性黑色素瘤临床表现与其他食管恶性肿瘤相似，大约有90%的病例发生在食管的中段或远段，在80%的患者中，病灶处会有大量的色素沉着，且容易进一步发生接触性出血。在最初诊断时，30-40%的患者可同时发现转移病灶，淋巴结转移的发生率为40-80%，最常见的转移部位是食管周围、纵隔和腹腔淋巴结。目前，其病因和发病机制尚不明确，与皮肤黑色素瘤相比，这种疾病预后更差，已有的报道认为，其5年总生存率低于5%，10个月的疾病相关死亡率为85%。由于这种恶性黑色素瘤并不十分常见，目前还没有建立起针对这种恶性肿瘤的标准性治疗措施，对于肿瘤较为局限的患者来说，手术治疗仍然是首选的治疗方法，而对于晚期患者来说，化疗的作用非常有限。近日，PaulineRochefort报道了他们使用免疫治疗方案处理食管原发性恶性黑色素瘤的病例研究[1]，或将为此类黑色素瘤的治疗提供新的启示。
基本情况
病人是一名75岁的老年男性，在诊断2个月前开始出现腹部疼痛，吞咽困难和大约7公斤的体重减轻，那么，病人是否有过消化系统疾病的病史呢？时，病人曾被诊断为Barret食管（是指食管下段的复层鳞状上皮被单层柱状上皮所替换的一种病理现象）。病人在接受胃镜检查时发现，在距离上切牙25cm的食管处，存在并发溃疡的无色素沉着的食管肿块，研究人员对该病变进行了活检，结果显示为未分化的肿瘤，且其细胞角蛋白7的表达非常弱，倾向于诊断为低分化腺癌。内镜超声检查证实，病人的肿瘤为T3期，并存在两个临近的淋巴结转移灶。CT检查显示病人的食管下段存在一个膨大（56mm）的软组织团块，该肿块与胸主动脉紧密接触却没有侵犯胸主动脉。PET检查证实了肿瘤仅存在局部浸润，而无远处转移。其他体检项目正常。
最终，根据病人的临床症状、影像学和组织学表现，其被确诊为食管腺癌，最终的治疗前分期为T3N1M0。入院时的血液检查包括全血计数、肝功能检查、肾功能检查、凝血功能检查、肿瘤标志物（癌抗原19-9[CA19-9]和癌胚抗原[CEA]）检查，这些检查值均在正常范围内。研究人员针对病人的具体情况，进行了多学科会诊，最终确定病人的治疗方案为手术切除+新型辅助放化疗。
传统治疗
病人首先接受了45Gy的新辅助放疗，同时按照FOLFOX方案接受了为期5个周期的化疗。那么这些辅助治疗措施对肿瘤有没有起到效果呢？病人在辅助治疗后进行了食管胃镜和CT检查，均显示这一阶段的治疗获得了局部疗效。病人准备在放化疗结束后的第8周进行手术切除，但是由于严重的放射性肺炎而不得不取消了手术安排。在之后的1个月内，患者接受了糖皮质激素治疗，临床症状得到了逐渐的改善。
黑色素瘤发病
两个月后，胃镜检查发现病人的肿瘤出现持续性扩张，活检结果表明肿瘤细胞分化不良，细胞浆明显嗜酸性，且含有黑色素，病人在出现此类症状之前并没有其他任何部位的黑色素瘤病史。免疫组化染色显示，肿瘤细胞表达S钙结合蛋白（SP）、HMB45和Melan-A等黑色素瘤标志物。未检测到间变性淋巴瘤激酶（ALK）、神经营养受体酪氨酸激酶1（NTRK1）或ROS原癌基因1（ROS1）的表达。肿瘤的分子遗传学分析也没有发现BRAF（外显子15）、NRAS（外显子2,3）或KIT（外显子11,13,17）的突变。体格检查方面也没有发现任何皮肤黑色素瘤证据。眼底检查和光学相干断层扫描也排除了脉络膜黑色素瘤的可能。最终病人被诊断为食管原发性恶性黑色素瘤。病人的初步活检也证实了恶性黑色素瘤的诊断：HMB45呈现弥漫性强阳性表达。PET检查显示病人的肿瘤呈现持续性的强烈代谢活性。虽然病人的食管黑色素瘤还未发生远处转移，但研究人员认为由于肿瘤已经出现局部淋巴结浸润，且肿瘤体积较大，而病人也存在包括肺功能恶化在内的并发症，进行肿瘤的手术切除是不现实的。
免疫治疗登场
那么，有什么方式可以缓解病人的病情呢？通过类比BRAF未突变皮肤黑色素瘤治疗模式，患者开始使用免疫检查点抑制剂——抗PD1抗体纳武利尤单抗（NIVROUMAB）进行治疗，剂量为每2周静脉注射3毫克/每千克体重。
在整个纳武利尤单抗的治疗过程中，病人都表现出很好的耐受性，当然其中也有一个小插曲，在第三个治疗疗程后，血液检查显示病人出现了一个甲状腺功能亢进的标志，即促甲状腺素水平降至了0.mIU/L（正常范围0.55～4.78mIU/L），但是病人的游离甲状腺素（fT4）水平仍在正常范围，且没有明显的甲亢临床症状，因此纳武利尤单抗的治疗继续进行。
在第四和第八个疗程后的抗肿瘤疗效评估中，纳武利尤单抗均表现出了良好的治疗效果。虽然在第十一个疗程后的PET检查中，病人出现了转移性肿瘤进展（肾上腺转移），但病人已经开始使用伊匹木单抗（AIPLIMUAB）作为二线免疫治疗药物进行抗癌治疗。到目前为止，病人的二线治疗已经进行了一个疗程。
讨论
原发性恶性食管黑色素瘤目前还比较罕见，占所有食管恶性肿瘤的0.1-0.2%，每年每百万人约有0.人发病，发病男女比例约为2:1，病人的平均年龄为60岁至65岁。虽然食管粘膜黑变病被认为是癌前病变，但目前还没有明确可能的危险因素，吸烟和饮酒都与此类疾病的发病无关。由于食管原发性恶性黑色素瘤难以早期发现且具有高转移潜能，其预后一直都不十分理想。在本次报道中，研究人员使用纳武利尤单抗治疗了一名原发性食管恶性黑色素瘤患者，整个治疗过程耐受性良好，且病人在治疗5个月后才开始出现病情的转移性进展，这项报道的发布，无疑为抗PD-1治疗拓宽了适应范围，也为今后此类病人的治疗提供了更多的选择。
参考文献1.Rochefort,P.,etal.,Primarymalignantmelanomaoftheesophagus,treatedwithimmunotherapy:acasereport.Immunotherapy,.10(10):p.-.
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