文献
今日分享一篇发表在LancetGastroenterolHepatol杂志年的文献，通讯作者是英国卡迪夫大学人口医学部的AnthonyByrne教授。
前言
在英国，年的数据显示，每年有多例食管癌新发病例，约人死于食管癌。年全球累计新确诊病例超过45万例，其中80%以上的新发病例和死亡病例均发生在低收入和中等收入国家。多数患者发现时已是晚期，中位生存期为3-6个月。
晚期食管癌患者吞咽困难症状严重，而理想的干预措施尚未确定，可选择化学治疗和热消融、自膨胀金属支架(SEMS)、放疗和化疗单独或联合。证据表明，在晚期无法治愈的食管癌，SEMS是一个快速缓解症状的方法。近距离放射疗法可能是一种合适的替代疗法，但在英国国民健康服务体系(NHS)中很少使用，在大多数低收入国家中，晚期食管癌的发病率是最高的。尽管SEMS在英国被广泛应用于吞咽困难的一线治疗，但单纯行SEMS的疗效受限于早期疼痛问题、一般生活质量(QoL)下降以及后期并发症如出血和肿瘤过度生长等。支架置入与近距离放疗的对比研究中，吞咽困难症状再发的中位时间为11周，对患者的独立性、社会功能和生活质量有深远影响。根据Cochrane综述研究建议，SEMS与其他治疗方法的联合可能减少不良事件，并在患者生命接近最后几周时降低成本和负担。食管癌支架植入术后放疗(ROCS)研究是响应英国国家健康研究所(NIHR)对姑息治疗方面的研究提议的呼吁。外束放疗(EBRT)在英国很少作为一种快速缓解吞咽困难的单一疗法使用，但它在支架后即刻的使用还没有严格的研究。本研究探讨了晚期食管癌患者辅助EBRT与单用SEMS相比在降低吞咽困难恶化风险、改善生活质量和服务使用模式方面的疗效。
摘要
目的
晚期食管癌患者的中位生存期为3-6个月，大多数患者因吞咽困难而需要干预。在这些患者中，插入自扩张金属支架(SEMS)是最典型的姑息治疗形式，但吞咽困难恶化和再次干预也很常见。本研究比较了辅助外束放射治疗(EBRT)与常规单独治疗在预防吞咽困难恶化和减少SEMS植入后的服务使用方面的效果。
方法
这是一项多中心、开放、3期随机对照试验，在英格兰、苏格兰和威尔士的癌医院进行。患者(16岁)患有无法治愈的食管癌，接受支架置入以治疗吞咽困难，随机分配(1:1)，在支架置入后接受常规护理或EBRT(5次20Gy或10次30Gy)加常规护理。根据当地多学科小组(MDT)确定的需要实施常规护理。随机化是通过最小化的方法分层的治疗中心，诊断阶段(IIIIvsIV)，组织学(鳞状或非鳞状)，MDT打算给予化疗(yesvsno)。主要结果是吞咽困难恶化的参与者比例的差异(患者报告的欧洲癌症研究和治疗组织生活质量问卷-食管胃模块[QLQ-OG25]下降了11个点，在改良意向治疗(ITT)人群中，剔除了未植入支架和未进行基线QLQ-OG25评估的患者。次要结果包括生存、生活质量(QoL)、发病率(包括首次出血事件或因出血事件住院的时间、首次吞咽困难相关支架并发症或再次干预)和成本-效果。在改良的ITT人群中进行了安全性分析。该研究已在国际标准随机对照试验注册中心(ISRCTN)和ClinicalTrials.gov网站(NCT)注册，并已完成。
结果
从年12月16日到年8月24日，来自英国23个中心的名患者被随机分配。改良的ITT人群(n=)包括例常规护理组患者和97例EBRT组患者。在主要终点数据完整的患者中，接受常规治疗的74例患者中有36例(49%)报道了吞咽困难恶化，而接受EBRT治疗的75例患者中有34例(45%)报道了吞咽困难恶化(校正优势比0.82[95%CI0..68]，p=0.59)。总生存期无显著差异:常规治疗组的中位总生存期为19.7周(95%CI14··7)，EBRT治疗组的中位总生存期为18.9周(14.·6)(校正风险比1.06[95%CI0··45]，p=0·70;n=)。常规护理组到首次出血事件或因出血事件入院的中位时间为49.0周(95%CI33·3未达到)，EBRT组为65.9周(52.7未达到)(调整后亚危险度比0.52[95%CI0·]，p=0.;n=)。对于预先设定的生活质量结果，没有观察到时间与治疗之间的相互作用。我们发现试验组在第一次支架并发症或再干预事件发生的时间上没有差异。最常见的(3-4级)不良事件是疲劳，在例接受常规治疗的患者中有19例(19%)报告疲劳，在97例接受EBRT的患者中有22例(23%)报告疲劳。从成本效用分析来看，EBRT比常规治疗更昂贵，但疗效较差。
结论
晚期食管癌患者采用SEMS作为吞咽困难的主要治疗手段，并没有从同期姑息性放疗中获得额外的获益，因此不应常规应用。对于少数临床认为肿瘤出血风险高的患者，同时进行姑息性放疗可能会降低出血风险和相关干预的必要性。
讨论
我们的结果显示，姑息性放疗并没有减少12周复发性吞咽困难患者的比例，也没有改善总体生存率或减少服务使用。因此，晚期食管癌中，支架置入的同时增加放疗并不被常规推荐。放射治疗组患者出血事件明显减少，这种效果持续并随时间增加。从临床角度来看，这些发现表明，可以考虑对出血风险较高的患者进行放疗，而不是对所有患者，以尽量减少治疗负担。
在晚期食管癌中，SEMS是快速缓解吞咽困难的主要选择，因此，ROCS的目标人群排除了非严重吞咽困难的患者，可以考虑进行除支架外的干预，以及那些无法耐受支架的患者。尽管腔内近距离放射治疗可能被认为是支架置入的一种合适的替代方案，特别是长期生存有希望得到改善，但在NHS中，近距离放射治疗占吞咽困难干预措施的不到2%。与单独使用支架相比，将腔内放疗与支架结合作为一种单一方式已经被证明在时间上降低吞咽困难评分，但同样，设备和专业知识并不是广泛可用的成本可能要高得多相比之下，姑息性EBRT在英国广泛使用，而且成本更低。
本研究中预先指定的剂量，20Gy分为五份，反映了在研究设计时英国最广泛使用的姑息治疗剂量，如果治疗临床医生预先指定，则30Gy分为十份。主要终点在12周的时间主要依据Homs等报告的支架平均通畅时间的研究，两组中位总生存期约19周也证实了本研究纳入的人群准确地反映了更广泛的临床人群。值得注意的是，在对照组中接受预先计划的化疗的患者几乎是对照组的两倍。这可能反映了放疗组的治疗负担不鼓励计划化疗的接受，或者反映了参与者或临床医生的评估，即已经以放疗的形式给予了积极的治疗。在我们的定性研究中，对患者体验的探索，解决了以往对晚期食管癌患者和家庭体验的理解差距和生活质量的权衡研究结果，反映了他们生活中饮食限制的挑战、对营养和饮食的担忧，以及与这些问题作斗争的反复试验方法。这些发现与其他发现产生了共鸣并强调了在接受姑息性支架治疗的患者中，需要更结构化、更积极的多学科方法。
尽管据我们所知，这项研究是此类研究的第一次，并且是在预后较差的患者组中完成的，但它确实有一些局限性。最初的样本量计算是基于主要终点的时间-事件分析，需要名参与者。由于与研究人群预后不良相关的招募和数据采集方面的挑战，在IDMC的建议下，该方法在研究期间进行了修改，以在第12周比较患者与事件的比例为基础进行样本量计算。虽然修订后的主要结果可能影响了本研究检测EBRT真实效果的能力，但包括DDFS的二次分析在内，各敏感性分析结果的一致性是可靠的。无论死亡是否被视为一个事件，都不会改变主要结果。在实际允许EBRT组采用两种放疗方案的情况下，我们的目的不是寻求剂量之间的差异，而且接受30Gy治疗的少数患者排除了任何此类分析(97例患者中有64例[78%]接受了5次20Gy的治疗)。我们也承认，本研究评估了大量的生活质量次要终点，以及在多次比较中出现的相关问题，因此，我们敦促在过度解释其中的重要发现时要谨慎。最后，这项研究不可避免地是开放的，一些结果指标可能容易产生评估偏差，特别是已知的不良事件，即辐射的副作用。我们试图通过使用一组综合的次级预后指标和使用蒙面评估者来评估出血事件来减轻这种偏差。基线生活质量评估(支架后第1周)是在随机分组后进行的(因此可能容易发生偏倚)，但我们注意到在那个时间点组之间的大多数评分是平衡的。
总之，ROCS研究证实，需要支架来改善吞咽困难的晚期食管癌患者不会从同时进行姑息性放疗中进一步受益。此外，该研究提供了这些患者预后不良的详细数据，这很少是多中心前瞻性研究的重点。对于具有长期预后并被认为有明显增加肿瘤出血风险的患者，同期姑息性放疗可能会降低出血风险和相关干预的必要性。未来的研究应该集中于可替代的、容易获得的干预措施，可能有效地与支架植入结合或作为单一疗法进行比较，以及有效的、多学科的、支持性的干预措施，以解决饮食和营养摄入方面的多维问题。
编者