医院放疗科
王雯王*
医院胸外科
秦建*李印
”李印教授
医院胸外科主任
吴阶平医学基金会肿瘤医学部常委
食管癌的预后仍不尽如人意，许多尚未解决的问题和争议依然存在，例如诱导化疗的价值、根治性放化疗的最佳照射剂量以及手术技术对预后的影响。长期随访结果的缺失是食管癌的多种治疗方式复杂应用的主要原因，也导致该肿瘤无进一步后续指导治疗方针。我们报告了瑞士临床肿瘤研究组（SAKK）进行的2项前瞻性II期研究（NCT,NCT），即局部晚期食管腺癌和鳞癌患者的新辅助化放疗+手术的长期随访资料，评估术后并发症、死亡率、潜在的预后因素和术后复发模式。
两项试验纳入标准相同，包括初治并组织学确诊的胸段食管腺癌或鳞癌，食管-胃交界部癌（SiewertI型）;年龄18至70岁；PS评分为0或1，局部进展但可切除的肿瘤（T3/N0，T1-3/N+或T4/N0-3）。在确定肿瘤切除位置之前，多学科团队对每位患者进行评估，以确定肿瘤是否可行切除以及手术的难易程度。在SAKK75/02强烈推荐PET分期，而SAKK75/06强制推荐。
SAKK75/02试验是一项开放的、多中心II期临床试验，入组患者行2个周期的诱导化疗（顺铂/多西紫杉醇）后，行同步放化疗（放疗剂量为45Gy，每周顺铂/多西紫杉醇），随后进行手术。SAKK75/06试验是在SAKK75/02试验的基础上，对给予诱导化疗和新辅助放化疗治疗患者同时加入西妥昔单抗进行研究。这两项试验的主要结果已经发表。手术在放化疗完成后3～8周进行，基于肿瘤位置和外科医生的选择采用不同术式，包括经胸（腹部-胸部），经纵隔或者经裂孔手术。经胸入路需行完整的2野淋巴结清扫术，以及包括解剖奇静脉。对于胃食管结合部腺癌（SiewertI型）可行经裂孔部分食道切除术，并包括腹部和远端食管旁淋巴结切除。通常包括两阶段手术，第一阶段是经胸或纵隔于颈部食管旷置，第二阶段是3周后于颈部行吻合。根据肿瘤中心所在位置，可以用管胃或结肠、回肠进行重建。组织病理学反应根据Mandard肿瘤消退分级系统，TRG1定义为完全消退，经组织学检查提示食管各层无残留癌及纤维化。TRG2定义为各纤维层间散在分布残留癌细胞，然而TRG2定义为残留癌细胞数量较多。
随访包括CT扫描（术后第1年要求每3个月复查一次，术后第2～4年要求每6个月复查一次）和患者所述临床症状。如出现新发症状预示局部复发时，需补充内镜检查。
患者与肿瘤特征
94例患者被纳入这两项前瞻性多中心临床试验，包含16个瑞士中心。行手术治疗的82例患者，中位随访时间分别为6.8和6.4年。12例没有接受手术的患者原因如下：5例为经新辅助治疗后疾病进展，6例由于其他治疗因素，1例患者拒绝。
96%的患者行R0切除，淋巴结中位清扫数目为13.5。69%的患者淋巴结阴性，22%的患者有1-3枚阳性淋巴结，9%的患者=4枚阳性淋巴结。
5例（6%）患者死于术后并发症，其中2例患者术后30天内死于急性呼吸窘迫综合征（ARDS）和经胸切除术后多器官功能衰竭；3例患者术后30天死亡，1例因肺出血于术后99天死亡，1例因多器官功能衰竭和急性呼吸窘迫综合征术后35天死亡，1例因吻合口瘘术后32天死亡。8.5%一期经胸切除和11.1%二期经胸切除的患者术后发生吻合口瘘。其中一名患者需要行再次手术，行二期手术术后发生吻合口瘘的患者未行再次手术修补。
鳞癌和腺癌之间的总体生存率和无病生存率无显著差异（P值分别为0.17和0.44，图1A,图1B）。29%的患者为病理完全缓解（TRG1），32%的患者接近病理完全缓解（TRG2），仅见残留癌细胞散在分布在纤维层。TRG1与TRG2-5对比，总生存率（图2A）和无病生存率（图2B）存在显著差异。TRG2与TRG3-5对比，总生存率和无病生存率无显著差异。
经过4年随访，有46例患者存活，其中38例无复发的患者有晚期复发的风险。全组中位生存期为4.3年，中位无瘤生存期为2.7年。另外8例患者（21%）在4年后复发和死亡。多数腺癌患者在3年内复发，之后复发率显著降低。值得探讨的是TRG1患者的复发几乎都发生在术后2年内，这与几例临床完全缓解但术后4年后出现晚期复发的患者截然相反。
本研究与既往研究一致，纳入患者大多为进展期pT3和/或pN1。本研究术后死亡率为6%，在报道的5%～7.3%范围内。在入组患者较少的研究中心也有如此低的死亡率，与长期合作、多学科和标准化治疗方案的应用有关。96%的患者行R0切除，说明选择手术人群是比较合理的。本研究中位生存期为48.7个月，5年总生存率约为44%（包括意向治疗人群中的非手术患者。这与CROSS研究的生存情况相似（中位生存期为48.6个月，5年总生存率约为47%）。本研究中鳞癌与腺癌之间的差异与CROSS研究是一致的。
病理完全缓解率（pCR；TRG1）占29%，少量残余肿瘤细胞接近于完全病理缓解率的被定义为TRG2，其比率占32%。TRG1患者与TRG3-5患者相比，其无进展生存期和总生存期更长。然而TRG2患者并未比TRG3-5患者表现出更为良好的生存情况，这与既往文献中报道TRG1和TRG2生存无显著差异不同。但也有人报道相同的结论，如Chirieac等人报道术后患者肿瘤细胞残留1%-10%的预后要比无肿瘤残留预后差。但肿瘤退缩分级的标准不同是难以进行比较原因所在。淋巴结切除数量相对减少是由于术前放化疗明显减少了淋巴结转移数目。
长期随访显示晚期复发与两个因素相关。腺癌患者4年后很少复发，但鳞癌患者仍存在复发风险。经新辅助治疗达到肿瘤完全缓解者一般在第6年才复发，随着时间的推移，复发呈均匀分布。然而TRG2-5患者术后复发几乎都在手术后2年内发生。3年以上未复发的患者一般无病生存率较高。就我们所知，既往未对这种复发模式进行报道，若数据能被他人重复，将对今后的随访推荐产生影响。这项研究还存在局限性，比如入组患者数量较少，且包含两种病理组织学类型，使得亚组分析的意义具有局限性。本研究中鳞状细胞与腺癌的pCR率分别为41％和20％。其次，研究将食管癌和食管胃交界癌混杂在一起进行分析，但它们有各自的生物学特征及对不同的放化疗敏感性。
综上，医院进行的两项多中心II期临床试验中显示，治疗疗效与CROSS研究结果相似，术后死亡率仅为6％，R0切除率高。仅TRG1患者经新辅助治疗后有较好的预后，镜下少量肿瘤细胞残留者与肉眼肿瘤残留的预后无明显差异。病理类型为腺癌和肿瘤未完全退缩是与新辅助治疗后的早期复发有关，但腺癌患者在3年后几乎不再复发。
经多模式治疗后的根治性切除患者，病理组织学类型以及新辅助治疗的疗效会预测复发特征，这些结果可能会影响食管癌的随访指南。
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