作者及来源
王峰,樊青霞.
中华肿瘤杂志,,38(9):-.
摘要
食管癌是一种常见的恶性肿瘤，由于起病隐匿，早期症状不典型、临床缺乏有效的早期诊断方法，大部分患者确诊时已为晚期，失去手术机会。晚期食管癌患者大多采用姑息性化疗、分子靶向治疗、免疫治疗等综合治疗。如何选择化疗药物、制订合理的治疗方案成为临床研究的热点。分子靶向药物选择性高，抗肿瘤活性强，已成为肿瘤治疗新的发展方向，但在食管癌中的疗效仍存在争议。肿瘤的免疫治疗尤其是免疫检测点阻断治疗取得了突破性进展，已成为肿瘤综合治疗的重要手段，并显示出良好的应用前景。
正文
食管癌是常见的恶性肿瘤，年全球食管癌新发病例，死亡例。我国食管癌的发病率为22.14/10万，居恶性肿瘤的第5位；死亡率为16.77/10万，居恶性肿瘤的第4位。早期食管癌的临床症状不典型，约70%～80%的患者确诊时已为晚期，失去根治性手术机会，临床上大多采用姑息性化疗、分子靶向治疗、免疫治疗等综合治疗。随着新药的研发以及新的治疗策略的出现，晚期食管癌的治疗取得了一定进展。分子靶向药物已在多种实体肿瘤中得到成功应用，食管癌的靶向治疗目前已表现为靶向药物的多样化，由单一靶点走向多靶点治疗。肿瘤的免疫治疗尤其是免疫检测点阻断治疗也取得了突破性进展，为预防肿瘤的复发和转移带来了新希望。现就晚期食管癌的内科治疗进行阐述。
一、化疗对于晚期食管癌患者，常采用姑息性药物治疗，治疗目标是改善症状、提高生活质量进而延长患者的生存时间。我国食管癌以鳞癌为主，占食管癌的89%，多数为晚期患者，非手术治疗的开展相对较多，对化疗相对更敏感。对于晚期食管癌患者，常根据其体力状态(performancestatus,PS)评分、药物预期疗效和*副反应来选择适宜的化疗方案。临床上常采用"stopandgo"的策略，其在结直肠癌的治疗上已有循证医学证据，即在不降低患者生存时间的情况下，改善生活质量、降低医疗成本。年，美国临床肿瘤协会(AmericanSocietyofClinicalOncology,ASCO)年会上报告了一项关于转移性食管鳞癌的Ⅱ期临床研究(NCT)，例患者接受一线氟尿嘧啶(5-Fu)联合铂类为基础的6周化疗，64例患者疾病无进展后随机分为继续化疗组和停药组，停药组患者出现疾病进展时可重新启动化疗。继续化疗组和停药组患者的9个月总生存率分别为50%和44%，中位无进展生存时间(progression-freesurvival,PFS)分别为2.8和1.4个月。停药组患者中再次化疗者的中位生存时间(overallsurvival，OS)为9.9个月，长于未再化疗者(3.5个月)，停药组患者重新启动化疗者有更多的生存获益。提示"stopandgo"治疗策略可用于食管鳞癌。
顺铂(DDP)联合5-Fu(CF方案)是食管癌治疗的一线方案。年ASCO年会上报告了一项ⅡB期临床研究，采用CF方案＋重组人淋巴*素-α衍生物(rhLTα-Da)治疗转移性食管鳞癌。入组例患者，分别给予CF方案＋10g·m－2·d－1rhLTα-Da、CF方案＋20g·m－2·d－1rhLTα-Da和CF方案治疗。结果显示，CF＋rhLTα-Da可能可以延长转移性食管鳞癌患者的中位PFS。近年来，随着新药及药物新剂型的开发应用，紫杉醇、伊立替康等在单药治疗食管癌时的疗效突出，联合应用疗效更好。
1紫杉醇类：紫杉醇类药物具有广谱的抗肿瘤活性。DCF方案[多西他赛(DOC)＋DDP＋5-Fu]在延长食管癌患者的中位疾病进展时间(timetoprogression，TTP)、PFS和OS方面较CF方案更有优势，但因严重的不良反应限制了临床应用。年，日本的一项Ⅰ、Ⅱ期临床研究(JCOG)采用DCF2周方案治疗转移性食管癌，显示出DCF2周方案良好的有效性和安全性。年，在一项Ⅱ期临床研究(NCT)中，对比了DCF方案和改良的DCF(mDCF方案)治疗85例胃癌、食管胃结合部腺癌的疗效和安全性，结果证实，mDCF方案有更好的临床疗效和安全性。年，美国国家综合癌症网(NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN)指南将DCF方案从一线首选方案调整为可选方案。年的一项研究结果显示，当食管胃结合部腺癌对DDP和5-Fu产生耐药时，单药多西紫杉醇(DTX)治疗和最佳支持治疗组患者的中位OS分别为5.2和3.6个月(P＝0.01)。因此，年NCCN指南将单药DTX和紫杉醇(PTX)的证据水平从2A级升至1级。由此可见，以紫杉醇类为基础的化疗方案对食管腺癌和鳞癌均疗效确切，也为我国食管癌规范化诊治指南所推荐。
2伊立替康(CPT-11)：CPT-11为半合成水溶性喜树碱衍生物，是DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂。年，法国进行的一项Ⅲ期临床研究比较了FOLFIRI方案[CPT-11＋亚叶酸钙(CF)＋5-Fu]和ECF方案[表柔比星(EPI)＋DDP＋5-Fu]一线治疗晚期或转移性胃癌或食管胃结合部腺癌的效果，入组例患者随机分为FOLFIRI组和ECF组，FOLFIRI组较ECF组患者的中位TTF明显延长(分别为5.1和4.2个月，P＝0.)，但两组患者的中位PFS、OS和客观缓解率(overallresponserate，ORR)的差异均无统计学意义(P0.05)。因此，年美国NCCN指南把一线治疗首选方案5-Fu＋CPT-11从2A类证据升级为1类证据。在CPT-11二线治疗方面，年Thuss-Patience等开展了CPT-11单药对比最佳支持治疗晚期食管胃结合部腺癌和胃癌的Ⅲ期研究，结果显示，单药CPT-11治疗较最佳支持治疗可以明显延长OS。年，NCCN指南二线治疗首选方案中将单药CPT-11从2A类证据升至1类证据。CPT-11在晚期食管鳞癌的研究多为单中心未注册的Ⅱ期临床研究，CPT-11联合DDP方案显示了较好的疗效，获得我国食管癌规范化诊治指南的推荐。
3奈达铂(NDP)：NDP属于第2代铂类化合物。年，He等在Ⅱ期临床研究中，采用NDP＋PTX方案一线治疗中国晚期食管鳞癌，入组39例患者，ORR为46.1%，中位PFS和OS分别为7.1和12.4个月，NDP＋PTX方案显示出良好的疗效和耐受性。我国食管癌规范化诊治指南及日本食管癌协会(JapanEsophagealSociety,JES)食管癌诊治指南均推荐NDP可用于食管癌的化疗，疗效与DDP相当。在临床工作中，如遇到对DDP*副反应无法耐受的患者，NDP不失为一种治疗选择。
4奥沙利铂(OXA)：OXA属于第3代铂类化合物，对晚期食管癌的疗效确切。2年，REAL-2Ⅱ期临床研究结果显示，ECF方案、ECX方案[EPI＋DDP＋卡培他滨(CAP)]、EOF方案[EPI＋OXA＋5-Fu]、EOX方案[EPI＋OXA＋CAP]方案治疗食管癌患者的1年生存率分别为37.7%、40.8%、40.4%和46.8%，EOX方案简便易行，有生存优势。国内有关OXA治疗食管鳞癌的临床研究多为单中心未注册的Ⅱ期临床研究，临床证据级别不足，有待多中心Ⅲ期临床研究进一步验证。
5替吉奥(S-1)：S-1为一种氟尿嘧啶衍生物，是由替加氟(FT)、吉美嘧啶(CDHP)和奥替拉西(OXO)组成的复合物。年ASCO年会上报告了CS方案(S-1＋DDP)对比CF方案(5-Fu＋DDP)治疗例晚期食管癌、胃癌患者的疗效，结果显示，CS方案并不能延长患者的OS，但安全性较好。年，樊青霞等采用CS方案和CF方案治疗晚期食管鳞癌，56例患者随机分为CS方案组和CF方案组，结果显示，CS方案组和CF方案组患者的ORR分别为55.6%和27.6%(P＝0.)，中位TTP分别是7和6个月(P＝0.)，中位OS分别为12和9个月(P＝0.)。证实CS方案可明显提高近期疗效，延长OS，有望替代CF方案治疗晚期食管鳞癌。
6卡培他滨(CAP)：CAP是一种口服的氟嘧啶氨基甲酸酯。年，Lee等采用CC方案(CAP＋DDP)或CP方案(CAP＋PTX)一线治疗转移性食管鳞癌，94例患者随机分为CP方案和CC方案组，中位随访23个月，CP方案组和CC方案组患者的中位PFS分别为6.7和5.1个月，中位OS分别为13.2个月和10.5个月。证实CC和CP方案作为一线方案治疗转移性食管鳞癌具有良好的疗效和耐受性。但仍需多中心的Ⅲ期临床研究进一步证实。
目前，有关化疗治疗食管癌的Ⅲ期临床研究多来自西方国家，入组的患者多为腺癌，食管鳞癌符合循证医学要求的高级别证据相对缺乏。其原因在于我国食管癌高发区多为经济欠发达地区，PET-CT、胸腔镜、纵隔镜等检查费用的高昂限制了治疗前的分期，导致开展临床研究相对困难。另外，各学科、研究机构间的合作也不够紧密。因此，亟待大规模多中心前瞻性研究的开展提供循证医学证据，进而提高食管癌的诊治水平。
二、分子靶向治疗随着肿瘤发生、发展和转移过程中分子生物学、分子病理学研究的进展，分子靶向治疗在食管癌的临床研究中也取得了一定的进展。
1．以表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)为靶点的靶向治疗：
EGFR是原癌基因cerbB-1的表达产物，EGFR信号通路在调控细胞增殖、侵袭、转移及抗凋亡方面起重要作用。约30%～90%的食管癌患者伴有EGFR高表达。
西妥昔单抗是抗EGFR的重组人鼠嵌合型IgG1单克隆抗体。年，Lorenzen等采用DDP＋5-Fu±西妥昔单抗一线治疗32例晚期食管鳞癌，西妥昔单抗联合DDP＋5-Fu组患者的临床控制率为75%，中位PFS为5.9个月，中位OS为9.5个月，疗效优于单纯化疗组。年，Chen等的一项多中心研究显示，45例食管鳞癌患者接受西妥昔单抗联合放化疗，1年无进展生存率和总生存率分别为84.23%和93.33%；2年无进展生存率和总生存率分别为74.87%和80.00%，显示出较好的生存获益。但在年的一项Ⅲ期临床研究(EXPAND)中，入组例晚期胃癌和食管胃结合部腺癌，分别给予CAP＋DDP±西妥昔单抗治疗，使用西妥昔单抗未能使患者的生存获益，且不良反应的发生率增高。因此，西妥昔单抗在晚期食管癌中的疗效仍存在争议。
尼妥珠单抗是全人源化的EGFR单克隆抗体。年ASCO年会上报告了NICE研究结果，共入组例局部晚期食管癌患者(其中93%为鳞癌)，分别给予放疗联合DDP＋5-Fu±尼妥珠单抗治疗，结果显示，尼妥珠单抗联合化放疗和单纯化放疗组患者的完全缓解(