抗肿瘤分子靶向药物相关性腹泻研究进展
来源
药学学报作者
王施元，王致红，李春雨，李国辉国家癌症中心，国家肿瘤临床医学研究中心，中国医学科学院、北医院摘要
近年来，抗肿瘤药物的研发焦点从细胞*性药物逐渐转向分子靶向药物，这类药物通过干扰癌细胞中过度表达或突变的分子，从而抑制肿瘤生长。与传统的化疗方案相比，分子靶向治疗是一种高特异性且不良反应较轻的新型治疗方法，但是分子靶向药物引起的不良反应也不容忽视。腹泻是临床上较为常见的不良反应之一，不仅降低患者的生活质量，还会成为临床安全用药的制约因素。本文对近十年来分子靶向药物相关性腹泻的文献进行归纳和分析，以期为相关研究和临床合理安全用药提供参考。关键词
腹泻；抗肿瘤药物；分子靶向药物；酪氨酸激酶抑制剂；不良反应；合理用药_正文_分子靶向药物是一类在细胞水平上针对恶性肿瘤细胞病理发展过程中关键调控分子而设计的新型抗肿瘤药物，药物进入人体后特异性结合靶点并发挥作用，使肿瘤细胞死亡，但不会对周围的正常组织细胞造成影响。与传统的化疗方案相比，分子靶向治疗具有高选择性、疗效确切和不良反应轻等优点，因此被临床广泛应用，但是分子靶向药物的局限之处也逐渐显现，表现为皮疹、腹泻、心血管*性和药物性肝损伤等多种不良反应[1]。其中，腹泻的总体发生率较高，影响生活质量的同时还会降低药效，导致患者的用药依从性下降，严重时甚至危及生命。本文对近年来中国期刊全文数据库、WebofScience和PubMed中分子靶向药物相关性腹泻的相关研究进行综述，归纳整理分子靶向药物相关性腹泻的研究现状和应对措施，以期为相关研究和临床用药提供参考，使临床获益最大化。1
分子靶向药物相关性腹泻概述
根据药物的结构，分子靶向药物主要分为两大类，小分子靶向药物和大分子单克隆抗体类药物。根据药物的作用靶点，可以分为表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinaseinhibitors,TKIs)、血管内皮生长因子受体(vascularendothelialgrowthfactorreceptor,VEGFR)酪氨酸激酶抑制剂、EGFR单克隆抗体、VEGFR单克隆抗体、以白细胞分化抗原-20(clusterofdifferentiation-20,CD20)等特异性抗原分子为靶点的单克隆抗体、有丝分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinase,MAPK)信号通路抑制剂、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(phosphatidylinositol-3-kinase/proteinkinaseB/themammaliantargetofrapamycin,PI3K/Akt/mTOR)信号通路相关抑制剂、Bcr-abl(breakpointclusterregion-abl)激酶抑制剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂和细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(cyclin-dependentkinase4/6,CDK4/6)抑制剂等[2,3]。腹泻是分子靶向药物的常见不良反应，发生率较高，在以EGFR为靶点的小分子靶向药物的不良反应中，腹泻的发生率仅次于皮疹，位居第二[4]。《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则(年版)》明确指出：大部分口服小分子靶向药物以及卡瑞利珠单抗、尼妥珠单抗、帕博利珠单抗和信迪利单抗等单克隆单体均会导致不同程度的腹泻[5]。腹泻的临床表现为便次增加和/或稀便或水样便，常伴有腹胀、腹痛、食欲减退等症状，长期腹泻可导致脱水、浑身乏力、营养不良、电解质紊乱和肾功能不全，严重影响肿瘤患者的日常活动，甚至会导致分子靶向治疗中断，从而降低疗效，两项I期临床试验表明当分子靶向药物与化疗药物联用时，腹泻是具有剂量依赖性的限制因素[6,7]。在目前已公布的EGFR-TKIs的III期临床试验中，腹泻的总体发生率为9.5%~95.2%，3级及其以上的发生率为0.9%~14.4%。一项临床试验汇总分析表明，与其他EGFR-TKIs相比，阿法替尼的腹泻发生率更高[8,9]，而且女性、低体重和高龄是阿法替尼诱发严重腹泻的重要危险因素[10]。年，邰新娟等[11]报道了一例仑伐替尼治疗甲状腺癌致严重难治性腹泻，最终导致停药的案例。在一项随机、开放标签的III期临床试验中，一名患者在使用达可替尼治疗期间发生严重腹泻，由于未经治疗导致死亡[12]。多项临床试验表明，细胞*性T淋巴细胞相关蛋白-4(cytotoxicT-lymphocyte-associatedprotein-4,CTLA-4)抑制剂易普利姆玛的各级腹泻发生率为43%，3级及其以上的发生率为15%[13]；PD-1抑制剂帕博利珠单抗的各级腹泻发生率为16%[14]；PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗在治疗晚期鳞状食道癌过程中的各级腹泻发生率为5.7%，3级及其以上的发生率为1%[15]。以上研究均提示，使用分子靶向药物可能引起不同程度的腹泻，严重情况下可导致治疗中断，临床用药时应当严格评估并及时处理(表1)[12,16-27]。内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明来源于凡默谷