摘要
背景：了解食管癌切除术后复发的模式和风险对于建立适当的监测计划至关重要。本研究的目的是评估食管癌切除术后长期随访中肿瘤复发和肿瘤相关死亡的危险模式。
方法：回顾性单中心分析了例食管癌切除术患者。采用多变量Cox比例风险模型。
结果:术后肿瘤复发例(53%)。腺癌和鳞状细胞癌的复发模式显示，在手术后12个月，每个复发模式都有一个单峰。诱导后5个月出现一个高峰，未诱导患者在术后11个月达到高峰。在18个月时，所有病例的复发风险都急剧下降。腺癌肿瘤相关死亡的风险曲线呈双峰曲线，术后6个月和22个月出现两个高峰，鳞癌在术后18个月出现一个单峰，此后呈明显下降趋势。在术后前两年加强监测，尽早开展密切随访，以发现和治疗肿瘤的复发。
关键词：食管癌；食管切除术；肿瘤复发；危险；监测；生存率。
一、背景
食管癌(EC)的发病率在全球范围内仍在增加。食管鳞状细胞癌(ESCC)占所有食管癌病例的60-70%，而食管腺癌(EAC)占20-30%，后者在发达国家更为常见。基本上，食管癌的常规治疗方式仍然是食道切除术，根据不同的肿瘤分期，可以加或不加(neo)辅助治疗。
随着肿瘤浸润深度的增加，食管癌表现出较高的淋巴结转移率。这些病例都进行了术前治疗，因为淋巴结受累仍然是一个重要的预后因素。在此背景下，与新辅助化疗相对应的诱导治疗已成为局部晚期、可切除的食管癌的首选治疗方法。与术前化疗或单纯手术相比，诱导治疗可提高总生存率(OS)和无复发生存率(RFS)。
尽管可切除EC的多模式治疗不断取得进展，但根治性切除EC术后肿瘤复发的高发生率仍然是一个严重的问题。在这个背景下，很明显，超过80%的肿瘤复发发生在根治性食管切除术后的头2-3年内；直到手术后大约4年，剩下的20%患者可能随后会发生。因此，目前的指南认可在食道切除术后的头5年进行后续监测。与此同时，越来越多的证据表明，食管癌切除后的5年生存率并不等于“治愈”。在此背景下，可靠的肿瘤复发风险评估对于建立最佳的术后监测策略至关重要。结果表明，肿瘤复发风险估计的实施对于检测可治疗的复发是很重要的。
这项回顾性研究的目的是在切除食管癌患者的术后长期随访中，评估肿瘤复发和肿瘤相关死亡的危险模式。
二、资料与方法
年1月至年12月，例食管癌根治术后患者连续纳入回顾性单中心分析。本研究得到了当地伦理委员会的批准(编号30-EX17/18)。纳入标准为组织病理学证实的ESCC或EAC，接受食管切除重建、胃上提和颈部食管胃吻合术。排除标准为姑息性肿瘤伴远处肿瘤扩散。由于这是一项回顾性的非干预研究，机构审查委员会免除了对患者书面知情同意的需要。医院数据库中的患者特异性数据，并回顾性提取进行统计学评价。这些医疗记录被复查了年龄、性别、体重指数(BMI)和ASA手术风险分类(ASA-身体状况；美国麻醉学家协会)。详细的术后肿瘤分期和长期随访期间肿瘤复发的发生率被记录在案(表1)。
（一）手术
切除标准包括全食管切除加胃底袖状切除、胃上拉重建、两野淋巴结清扫和颈部食管胃吻合术。根据McKeown的说法，对于ESCC，食道切除术是使用经胸入路进行的。如果临床阴性的T1或T2癌影响到食管下三分之一或食管胃交界处，没有食管旁淋巴结受累的证据，则根据Orringer建议进行经食管裂孔切除术。微创入路(微创食管切除术，MIE)同时应用胸腔镜和腹腔镜，后者加上一个额外的小切口，在那些符合MIE条件的患者中进行。然而，根据Ivor-Lewis，没有使用胸腔内食管胃吻合术。如前所述，每个患者都常规进行广泛的两野淋巴结清扫。
（二）术后随访
根据国家综合癌症网络(NCCN)和欧洲医学肿瘤学会(ESMO)的现有指南，进行了定期肿瘤学检查。病史和详细的体格检查，每3个月监测一次标准肿瘤标志物，前两年每6个月做一次胸部和腹部的CT扫描。此外，在第三至第五年，每6个月进行一次病史和体格检查。前两年每4个月进行一次内窥镜检查，此后按需检查。这一随访方案是在食道切除术后五年的时间范围内进行的。基本上，肿瘤复发被定义为局部区域(食管床、吻合口或区域淋巴结)或远处器官转移(肝、肺、骨、脑)，如前所述。
总生存期(OS)被定义为从手术之日到死于任何原因的时间。无复发生存率(RFS)计算自手术之日至肿瘤复发诊断之日。肿瘤特异性生存率(TSS)是从手术之日到肿瘤复发死亡之日的时间。
（三）数据管理
前瞻性收集数据库中患者的特异性数据，并回顾性提取进行统计学评价。从区域卫生保健系统数据库(OpenMEDOCS)检索所需的随访数据。
（四）统计分析
使用STATA版本15(StataCorp，CollegeStation，TX，USA)进行统计分析。除基本统计外(绝对和相对频数、中位数、极差)，适当时采用chi2检验和秩和检验。P0.05被认为具有统计学意义。生存曲线按Kaplan和Meier法绘制。使用Cox比例风险模型进行关于生存率的统计比较。根据Lambert和Royston绘制危险曲线。
三、结果
例患者中，86.5%为男性，平均年龄62岁。68.7%的病例肿瘤位于食管下段，61.9%的病例以食管腺癌（EAC）为主要组织亚型。分化程度最高的肿瘤是G3(49.8%)，最常见的肿瘤是III期(30.9%)，其次是I期(24.3%)。最常见的肿瘤浸润对应于pT3的病例占44.5%，pN0的病例占51.1%，R0的病例占87%。例(32.9%)接受诱导放化疗，61例(17.3%)接受辅助治疗。其中28例(7.7%)接受辅助化疗，21例(5.98%)接受化疗联合放疗，12例(3.3%)接受单纯放疗。
记录术后并发症。最常见的并发症是粘膜阻塞(32.3%)、心肺问题(27.9%)和精神症状(21.0%)。吻合口不全占17.4%。然而，这些并发症对RFS均无显著影响(Cox比例风险模型：P0.05)。
表1.例食管癌切除患者的特点分析。EAC和ESCC临床病理参数与肿瘤组织学分级的关系。缩写：EAC：食管腺癌，ESCC：食管鳞状细胞癌，BMI：体重指数，ASA：ASA-身体状况(美国麻醉学家协会)，CRP：术前C反应蛋白。分类变量采用Chi2检验，连续变量采用秩和检验。
（一）生存数据
中位随访时间为22个月(0~个月)。5年OS率为33.3%。食管腺癌患者与食管鳞癌患者之间有显著差异(41.2%vs.20.1%，p0.；图1a)。整个队列的中位生存期为26个月，而食管腺癌组为32个月，食管鳞癌组为17个月。
（二）肿瘤术后复发模式与肿瘤特异性生存
肿瘤复发例(53%)，远处转移例(44.2%)，局部复发32例(8.8%)。在那些远处复发的患者中，大多数(n=95)患有食管癌(n=95)，65例患者患有食管鳞状细胞癌(p=0.)。20例食管鳞癌患者被诊断为局部复发，只有12例食管腺癌患者被诊断为局部复发(p=0.)。整个队列的中位RFS为20个月。在食管腺癌（EAC）组，中位RFS为37个月；在食管鳞癌（ESCC）组，中位RFS为13个月。术后一年，ESCC组47%和EAC组27%出现肿瘤复发。两年后分别为67%和43%，三年后分别为72%和48%(p0.；图1b)。
整个队列的5年RFS率为37.6%。食管癌患者为46.1%，食管鳞癌患者为22.0%(p0.；图1c)。
在食管癌患者中，5年生存率为29.6%，而食管鳞癌患者为26.1%(p=0.；图1D)。
将肿瘤阶段进行分层后，与晚期肿瘤患者相比，早期肿瘤的患者预后要好得多。对于肿瘤分期为0、I和II的患者，5年RFS为51.8%。肿瘤Ⅲ、Ⅳ期患者为22.6%(p0.；图1e)。
在患者的总样本中，有人死亡(68%)。在这名患者中，绝大多数死于肿瘤复发(n=；48.4%)，71人死于其他原因。中位肿瘤特异性存活率（TSS）为36个月，EAC为52个月，ESCC为25个月。5年肿瘤特异性存活率（TSS）在整个队列中分别为42.3%，EAC组为48.8%，食管鳞癌组为30.7%(p0.；图1f)。
图1。(a)Kaplan-Meier曲线显示食管癌切除患者的OS与组织学之间的关系(p0.，Cox比例风险模型，单因素分析)。
（三）肿瘤术后复发的危险因素分析
术后肿瘤复发危险因素的单变量和多变量分析详细显示在表2中。针对RFS提出了不同的参数。经多因素分析，肿瘤组织学、肿瘤分期、肿瘤分化差、无肿瘤切除切缘均有统计学意义(表2)。
表2.例食管癌切除联合重建胃上提以及颈段食管胃吻合术患者术后肿瘤复发危险因素的Cox回归模型分析。
（四）术后肿瘤复发的危险率
在构建术后肿瘤复发的危险率(HR)估计时，可以分别检测到总体队列和两种组织学亚型的不同峰值。绘制的随时间变化的HR图显示，整个样本的肿瘤复发风险在术后7个月出现一个峰值。当分成两种组织学亚型时，EAC和ESCC的复发模式在术后12个月均呈现各自的单峰。在食管鳞癌组，术后1年复发风险急剧增加(HR0.03)，术后2年复发率降至峰值的一半以下。18个月后，所有病例的复发风险都急剧下降(图2a)。
在对接受诱导治疗的患者和未接受术前治疗的患者进行分层后，诱导组在术后5个月出现一个非常早且显著的峰值，而未诱导组在术后11个月时达到峰值，峰值较低且出现晚。诱导组术后5个月复发率急剧升高(HR0.04)，术后2年复发率降至峰值的一半以下。整个样本的峰值在这两个月之间，也就是手术后7个月。同样，在这些分层组中，18个月后复发风险急剧下降(图2b)。
在手术前接受诱导治疗的名患者中也可以观察到类似的模式。按组织学亚型分层后，可检测到以下模式。在EAC亚组，术后5个月复发风险急剧增加，接近峰值(HR0.06)，之后在一年时，下降到峰值的一半以下。在食管鳞癌亚组中，肿瘤复发的风险相当高，因此急剧增加，接近峰值(HR~0.15)，然后30个月时，峰值下降到的不到五分之一(图2c)。
按肿瘤分期分层后，可以注意到以下不同之处。晚期肿瘤分期对应于Ⅲ、Ⅳ期的患者术后肿瘤复发风险明显高于肿瘤早期患者。晚期亚组术后1年复发率达高峰(HR近0.04)，30个月复发率降至峰值的一半以下。在早期组，相应的肿瘤分期为0、I和II期，术后肿瘤复发的风险明显较低(HR~%)，并且有双峰型，有两个峰值--第一个峰值在术后6个月前，第二个峰值在术后18个月前(图2d)。
图2。按(a)组织学和(b)诱导治疗分层的例食管癌切除患者术后肿瘤复发的风险率。(c)例食管癌切除患者术后肿瘤复发风险随时间的变化，并按组织学分层进行诱导治疗。(d)按肿瘤早期和晚期分层的例食管癌切除患者术后肿瘤复发的风险率。缩写：EAC：食管腺癌，ESCC：食管鳞状细胞癌。
（五）术后肿瘤相关死亡的危险率
在构建了术后肿瘤相关死亡的HR图后，可以根据组织学亚型检测到不同的模式。EAC呈双峰型，6个月时出现一个峰值，22个月时出现第二个峰值，而食管鳞癌在术后18个月左右出现一个大的单峰。总体肿瘤相关死亡的危险率(HR)也呈现双峰模式，第一个峰值出现在术后6个月，第二个峰值出现在术后20个月(图3a)。
将患者分为诱导治疗组和非诱导治疗组，获得两组患者的双峰模式。那些接受术前治疗的患者在5个月和21个月时达到两次峰值，而没有接受诱导治疗的患者分别在7个月和20个月时达到峰值。此外，诱导组的第二个峰值高于未诱导组，说明诱导治疗对复发的发生没有保护作用。所有这些患者的总体危险率（HR）在6个月时达到第一个峰值，随后在20个月时达到第二个峰值(图3b)。然而，在手术后大约30个月后，所有这些病例中与肿瘤相关的死亡人数都可能大幅下降。
图3.按(a)组织学和(b)诱导治疗分层的例食管癌切除患者术后肿瘤相关死亡的风险率。
四、讨论
回顾性临床研究表明，食管癌切除后肿瘤复发危险率和肿瘤相关死亡危险率均表现出明显的双峰型。此外，手术后18个月，复发的风险迅速降低，相当于30个月后肿瘤相关死亡曲线的急剧平坦。
结果表明，80%以上的病例肿瘤复发发生在术后2年内和3年。这些结果与本研究的复发模式是一致的。在我们的名患者队列中，绝大多数肿瘤复发发生在术后头两年内。我们的结果令人印象深刻地表明，与EAC患者相比，ESCC患者的术后肿瘤复发率显著更高。此外，食管鳞癌组表现出复发率上升的更早和更陡峭，特别是在术后第一年(图1b)。
与EAC亚组的37个月相比，那些ESCC患者的RFS明显缩短为13个月。这一发现可以反映在EAC患者46.1%和ESCC患者22.0%的显着不同的5年RFS中。在本研究中，我们发现食管癌患者的远处复发率较高，而食管鳞癌患者的局部区域复发率较高(p=0.)。在肿瘤分期方面，我们可以证明，与晚期肿瘤患者相比，那些与UICC0-II相对应的肿瘤分期较早的患者，在统计学上有较好的RFS，并且有较晚复发的趋势。
在目前的研究中，我们显示肿瘤复发的风险急剧增加，直到手术后大约一年，与HR的增加相对应。这种早期复发的模式与其他作者报道的术后2年的记录时间相冲突。然而，此后肿瘤复发的风险逐渐降低。手术两年后，危险率（HR）降至最大值的一半。
在对接受诱导治疗和不接受诱导治疗的患者进行分层后，可以注意到一个有趣的方面。与未接受诱导治疗的患者相比，接受新辅助化疗的患者术后肿瘤复发的风险更高且更早。在将诱导治疗后的患者样本按组织学亚型分开后，与EAC相比，ESCC患者肿瘤复发的风险要高得多。此外，诱导性ESCC组在术后一年肿瘤复发达到高峰，因此该高峰明显晚于EAC组。
观察到，在5年时，接受新辅助化疗和放疗的患者(74%)比只接受手术的患者(64%)有更高的局部区域复发率。
在诱导治疗后进行EC手术的患者队列中，71%的患者在手术后的头两年内复发。然而，在我们的患者队列中，在诱导治疗之后，可能有三种可能的解释来解释：1.在接受新辅助化疗的患者中，肿瘤分期晚期，T分期增加或局部区域淋巴结受累。2.在那些局部非常晚期的病例中，几乎在肿瘤学上达到了根治性切除的边缘，实现无肿瘤切除边缘并不总是可能的。因此，R1/R2的情况无法预防。3.术后确定的肿瘤消退分级显示有效率低于术前预期。要找到这一令人惊讶的现象的主要原因可能需要进行推测，但它强调了我们的假设，即正如本研究所建议的那样，特别是这些患者可能会从更密切的术后监测中受益。
对于术后肿瘤相关死亡的危险率，肿瘤相关死亡的危险率呈双峰模式，与分析的潜在亚组无关。这两个高峰出现的原因尚不清楚。一方面，手术创伤增强了免疫抑制状态，另一方面，可能的显微肿瘤细胞种植可能是第二个有趣现象的潜在机制。
根据这些发现，我们必须更多地