1.1研究概述
Keynote-是一项探索帕博利珠单抗联合化疗一线治疗食管癌的全球多中心、随机、对照、双盲、III期临床研究，旨在探索帕博利珠单抗联合化疗对比安慰剂联合单纯化疗作为食管癌一线治疗的疗效，化疗方案为5-FU联合顺铂，分层因素为地域（亚洲对比非亚洲区域）、病理类型（腺癌对比鳞癌）及ECOG评分（0分对比1分）。主要研究终点为OS和PFS，次要研究终点是客观有效率（ORR，RECISTv1.1）。
1.2研究结果
研究共纳入例不可切除的局部晚期或转移性食管癌患者，其中食管鳞癌例。患者随机分配至帕博利珠单抗mgq3w（至多35个周期）联合化疗（简称P+C组，例）、或安慰剂+化疗（简称C组，例）。两组在基线临床病理特征方面基本均衡（表1），亚洲区域患者均在52.4%～52.5%左右，鳞癌患者占72.9%～73.5%左右，PD-L1CPS≥10的比例在49.9%～52.4%左右。
表1：患者基线特征
在总体人群中，P+C组的生存时间明显优于C组（中位生存时间（mOS）：12.4月vs9.8月；P0.；HR：0.73；95%CI：0.62～0.86）。进一步分析CPS≥10的患者中，P+C组的生存优势更加显著（13.5月vs9.4月；P0.；HR：0.62；95%CI：0.49～0.78）（图1）。
图1：总体人群的生存曲线
亚组分析发现，食管腺癌亚组中，P+C组患者的生存时间对比C组有一定延长，但并未达统计学差异（HR：0.74；95%CI：0.54～1.02）。而在食管鳞癌亚组中，P+C组的生存获益显著优于C组（mOS12.6月vs9.8月；P=0.；HR：0.72；95%CI：0.60～0.88）；尤其在PD-L1CPS≥10的食管鳞癌中，P+C组的获益优势就更加明显（13.9月vs8.8月；P0.；HR：0.57；95%CI：0.43～0.75）（图2）。
图2：食管鳞癌亚组的生存曲线
在无进展生存时间（PFS）方面，所有人群、PD-L1CPS≥10人群和食管鳞癌人群均达到研究终点，即在三个人群中，P+C组的PFS都显著优于C组。所有人群：mOS6.3月vs5.8月；P0.；HR：0.65；95%CI：0.55～0.76；PD-L1CPS≥10人群：7.5月vs5.5月；P0.；HR：0.51；95%CI：0.41～0.65；食管鳞癌人群，6.3月vs5.8月；P0.；HR：0.65；95%CI：0.54～0.78（图3）。
图3：不同人群的无进展生存曲线（PFS）
近期疗效方面，P+C组的客观有效率较高（45.0%vs29.3%）、应答响应时间明显延长（8.3月vs6.0月，P0.）。在治疗相关不良事件方面，两组间差别并不显著，P+C组对比C组为98.4%vs97.3%；3级及以上治疗相关不良事件，P+C组对比C组为71.9%vs67.6%；3级以上免疫介导的不良事件和输注反应，P+C组对比C组为7.0%vs2.2%（图4）。
图4：不良反应
2Keynote-研究带来的启示2.1Keynote-研究的深入分析
（1）本研究入组患者同时包括食管鳞癌及腺癌（包括胃食管结合部腺癌），但这两个类型肿瘤有着截然不同的发病机制，分子分型，生物学行为及预后等特点。所以在解读该研究时，我们应理性看待其结果，重点深入分析鳞癌亚组的结果，来指导我国患者的治疗。
（2）另外还有一些问题需要进一步明确：比如鳞癌和腺癌患者中PD-L1的具体表达情况和疗效等；两组中帕博利珠单抗和化疗的具体暴露剂量等；不同病理类型中亚洲人群和欧美人群的具体疗效及PD-L1的表达等。这些数据将会对后续的临床实践和应用产生一定的影响。期待后续详细结果的发表和展示。
2.2是否所有的食管癌患者均应接受一线化疗联合免疫治疗?
虽然，化疗联合免疫治疗在所有人群、ESCC和PD-L1CPS≥10人群，均达到了研究终点。但笔者发现食管癌患者一线接受5-FU/顺铂联合免疫治疗的有效率仅为45%，这与既往一线化疗的疗效类似，这些均提示仍有很大一部分患者不能从化疗联合免疫治疗中获益，所以预测标志物的选择至关重要。
Keynote-研究表明，PD-L1CPS≥10的患者中，帕博利珠单抗与化疗相比显示出了明显生存优势，近期有效率达21.5%。本研究同样发现，PD-L1CPS≥10的鳞癌患者接受化疗联合免疫治疗的HR明显低于全部人群，这提示PD-L1高表达的患者能从化疗联合免疫治疗中获得生存获益更多。然而在刚发表的针对我国食管癌一线替雷利珠单抗联合化疗的II期临床研究中，7名PR患者中，有3例PD-L1的表达＜1%。笔者也在临床中看到PD-L1阴性患者接受化疗联合免疫治疗后，达到临床完全缓解，这均提示PD-L1低表达或不表达的食管癌患者同样可以从化疗联合免疫治疗中获益。因此，我们要谨慎看待PD-L1表达在食管癌联合免疫治疗的预测作用。
众所周知，化疗可以改变肿瘤的免疫微环境，那么针对PD-1单抗的标志物是否仍然可以预测化疗联合PD-1单抗的疗效呢？非小细胞肺癌的临床研究已经给了我们答案，肿瘤突变负荷（TMB）在肺癌的免疫单药中有一定的预测作用，但Keynote-和Keynote-研究均提示，TMB并非是化疗联合免疫治疗的良好标志物。所以笔者认为，未来我们需要深入探索不同化疗方案、剂量强度和联合模式等对食管癌免疫微环境的影响，只有正向的改变才有可能起到协同PD-1单抗的效应，才能真正延长患者的生存。而那些在化疗后发生正向免疫微环境改变患者群体的分子/临床特征，可能恰恰是化疗联合免疫治疗的潜在预测标志物。
2.3一线联合化疗方案：氟尿嘧啶+顺铂vs紫杉醇+顺铂，孰优孰劣？
当前食管癌的标准一线化疗方案为铂类联合氟尿嘧啶或者紫杉醇，Keynote-研究中的联合化疗方案是铂类+氟尿嘧啶，但我国食管癌患者更多的接受紫杉醇联合顺铂的治疗。虽然这两种方案对晚期食管癌患者的PFS和OS影响相似，但紫杉醇联合顺铂的近期有效率似乎更高（高出10%～20%左右），而这能否给患者带来更多的生存获益，目前尚不得而知。另外紫杉醇治疗前预处理的糖皮质激素是否会影响免疫治疗的疗效也存在一定的争议。
既往有限的研究发现，食管癌患者经过铂类药物联合紫衫醇化疗后，外周血TCR多样性增加，但也有报道发现紫杉醇联合顺铂可以降低食管癌中PD-L1的表达，所以PD-1单抗能否和化疗起到协同效应，需要我们深入了解化疗后食管癌微环境的变化，并据此进行严谨和精准的临床研究来进行探索和验证。因此，尽管Keynote-获得成功，但它并不是一个终点，反而是全新的起点，如何优化联合化疗方案应该是未来进一步的研究方向，也期待多项针对我国晚期食管癌患者，PD-1单抗联合紫杉醇/顺铂一线治疗研究的结果。
2.4食管腺癌是否同样可以从PD-1单抗联合化疗中获益？
Keynote-研究显示，帕博利珠单抗联合化疗在全部人群和ESCC人群中均显示出明显的生存获益，然而食管腺癌是否也能从帕博利珠单抗联合化疗中获益？
亚组分析结果显示，虽然在PFS方面，食管腺癌患者能从帕博利珠单抗联合化疗中明显获益，但患者的OS延长并未显示出明显的统计学差异；同样，Keynote-研究发现PD-L1CPS≥10的食管鳞癌从帕博利珠单抗中获益明显，但在食管腺癌的获益并未得到广泛认可；另外，本研究中腺癌患者的比例仅26.5%～27.1%，样本量相对较小，所以笔者认为，帕博利珠单抗联合化疗在晚期食管腺癌和胃食管结合部腺癌中的作用尚需进一步研究来证实。
2.5一线化疗联合免疫治疗仍需
食管癌的地域差异非常显著，亚组分析结果显示亚洲食管癌患者从化疗联合免疫治疗中的获益明显优于非亚洲患者，这与Keynote-中全人群的结果十分相似。
这可能与亚洲地区大部分食管癌病理类型为鳞癌相关；同时也可能与中国、日韩和欧美食管鳞癌在病因、分子病理学特征和免疫微环境等方面均存在明显的差异及不同的治疗反应性相关。期待该研究能针对我国、日韩和欧美等不同区域食管鳞癌中PD-L1等分子特征和免疫微环境进行探索，并结合疗效进行深入分析，这必将对未来食管癌一线精准联合免疫治疗的实施提供有力帮助。
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