来源：21世纪经济报道
原标题：全球一半患者在中国、5年生存率不到30%，中山肿瘤团队创食管癌疗法革命
免疫联合化疗对于晚期食管鳞癌患者有效，有望改写食管癌的治疗指南。
21世纪经济报道记者季媛媛上海报道食管癌是一种在中国高发的消化道肿瘤，根据年国家癌症中心发布的癌症统计数据，中国的食管癌发病率高达16.7/10万，在各类恶性肿瘤中位居第5位，就诊时患者往往已处于中晚期，其5年生存率很低，不足30%。
另据世界卫生组织统计，我国每年新发食管癌病例数和死亡病例数占全球一半以上。与欧美国家以腺癌为主的病理特征不同，我国90%以上食管癌病理表现为鳞状上皮细胞癌。对于晚期食管鳞癌患者，目前的一线标准治疗是双药化疗，但是单纯化疗疗效欠佳，有效率在30%左右，中位生存时间不足一年，亟需为中国食管癌患者探索更有效的治疗手段以延长生存期。
也是在此背景下，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授团队主导的一项大型前瞻性III期临床研究（ESCORT-1st）全文发表于国际顶尖医学期刊《美国医学会杂志》（TheJounaloftheAmericanMedicalAssociation，JAMA）上，基于该研究结果，免疫联合化疗对于晚期食管鳞癌患者有效，有望为食管癌免疫联合治疗增添新方案，改写食管癌的治疗指南。
“目前对于局限期的食管鳞癌，标准的治疗模式是术前同期放化疗后进行根治性手术切除。这一模式不良反应明显，患者出现并发症的比率较高。本研究高达72.1%的有效率，提示免疫联合化疗有可能取代同期放化疗而成为术前新辅助治疗的新策略，这也给予研究者更大的信心去开展后续的临床研究，进而推动整个食管癌治疗格局的重大改变。”徐瑞华教授对21世纪经济报道等媒体说道。
食管癌保持高发病趋势
食管癌已然成为威胁我国居民生命健康的主要消化道恶性肿瘤之一。
根据流行病学调查，食管癌尤其好发于中老年人群，中位发病年龄为65岁左右，男性多发，且不同地区间发病率差异大，特别在太行山、吕梁山延脉的河南、河北、山西交界区，以及附近迁徙人群较多的内蒙古、江苏、安徽一带发病率较高。在四川、湖北、广东、福建也有高发区。高发区的居民哪怕移居到低发区后，食管癌仍然会保持高发趋势，可高于当地居民5-8倍。
另据调查研究显示，我国高发地区90%以上的食管癌为鳞状细胞癌，其发生与吸烟、营养元素缺乏、喜烫食等因素有关；在我国食管癌高发地区，主要致癌的危险因素是致癌性亚硝胺及某些真菌；食管腺癌的主要危险因素包括胃食管反流和巴雷特食管。
面对居高不下的发病趋势，对食管癌而言切实有效的筛查方法变得尤为关键。目前，食管疾病的检查方法主要包括四种：一是X线钡餐检查。患者不适宜进行胃镜检查时，可选用此方法。对早期食管癌诊断的准确率最高只有70%，特异性较低；二是食管拉网脱落细胞学检查。简便安全、依从性好，可用于食管癌普查；三是胸部CT。可清晰显示食管与邻近纵隔器官的关系；四是内镜检查。可在直视条件下观察病灶形态并做活检，以确定诊断。
此外，超声内镜可精确地测定病变在食管壁内的浸润深度，并发现壁外异常肿大的淋巴结。近年来，共聚焦激光显微内镜、自体荧光内镜、智能电子分光比色技术等新技术的出现有望进一步提高食管癌的诊断率，但由于技术复杂，还有待进一步验证。目前而言，食管黏膜碘染色结合指示性活检是最实用有效的筛查方法。而胃镜结合活检病理诊断是食管癌诊断最精确的方法，诊断准确率超过95%。
“早筛意识需要加强，这就要求建立筛查体系，而按照国内目前的现状来看，仍然存在较大的发展空间。”徐瑞华教授表示，具有长期吸烟史、饮酒史、不良饮食习惯特别是喜欢刺激性食物的人群就属于高危人群，应尽早就开始进行食管癌筛查。
食管癌治疗遇瓶颈
在确诊后，及时进行治疗至关重要。目前，中晚期食管癌的治疗方法主要包括手术治疗、化疗、放疗、介入治疗以及综合治疗。其中，目前手术仍然是治疗食管癌的首选方法。一般建议，全身情况良好、心肺功能良好、无明显远处转移证据的患者，优先考虑手术治疗。
实际上，手术治疗的适应症要求也相对严格，基础条件是早期进行治疗，如果出现远处转移，预后也不是很好。手术可切除肿瘤并行附近淋巴结清扫，切除下来的标本送检病例进一步明确食管癌的病理类型和侵犯淋巴结的程度。
手术治疗也并不是一劳永逸，因为食管癌较早容易淋巴结转移，所以手术治疗通常联合放疗或化疗一起进行，具体方式要根据临床实际情况评估后决定。通常手术治疗会联合化疗或放疗进行，手术前或手术后联合化疗或者放疗能够杀死微小病灶，降低远处转移或者复发的可能。
特别是晚期食管癌患者，一般出现了远处脏器转移，大部分已经失去了手术治疗的机会，通常只能采用化疗、放疗或放化疗相结合的综合治疗。化放疗主要是通过药物或者射线杀死清除肿瘤细胞，目的是希望控制癌症的病灶，抑制癌症细胞进一步转移扩散。当然，无论是化疗还是放疗都有一定的*副反应，因为在杀死肿瘤细胞的同时也会损伤人体正常细胞，部分患者会出现恶心、呕吐、骨髓抑制、放射性食管炎等反应。
中山大学肿瘤防治中心内科副主任医师骆卉妍教授对21世纪经济报道记者表示，食管鳞癌患者绝大多数确诊时已经进入中晚期，因此，对患者而言，为他们提供有效的治疗策略极为重要。对于晚期淋癌食管癌而言，传统主要的使用方式还是以化疗、放疗治疗为主，但其疗效非常有限，肿瘤缩小的比例约为30%，中位生存率也不足一年。晚期食管癌患者在治疗方案的选择上还有许多亟待改善的空间，以延长这类患者生存期。
“以往的研究显示，免疫治疗在食管癌晚期的2线治疗上可给患者带来获益，但是能不能用在一线上，在食管鳞癌中尚缺乏相应的证据。此外，即便是在PD-1进入市场后，使用单一PD-1治疗的有效率也仅为10%-20%。”骆卉妍教授说道，在日常临床工作中，PD-1单药已经开始在临床中进行使用，但是效果却不及预期，因而，如果打破眼下的治疗僵局，为中晚期患者带来最大的临床获益也成为临床研究的重点方向。
免疫联合化疗成趋势
此前，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授团队牵头，医院、哈尔滨医院、医院、河北医院、医院、医院等60家单位，共同完成了一项大型前瞻性III期临床研究（ESCORT-1st）。结果显示，免疫联合化疗在晚期食管鳞癌一线治疗方案中，可以显著改善食管癌患者的生存。
研究共入组例受试者，按照1：1随机入组，分别接受PD-1抗体联合紫杉醇和顺铂或安慰剂联合紫杉醇和顺铂治疗，6程后接受PD-1抗体或安慰剂维持治疗，最长时间达2年。研究的主要终点是无进展生存（PFS）和总生存期（OS）。次要研究终点包括客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）和安全性等。
结果显示，与安慰剂+化疗组相比，PD-1抗体联合化疗可显著延长晚期食管鳞癌患者的中位生存期（mOS，15.3个月vs12.0个月，P=0.）和中位无进展生存期（mPFS，6.9个月vs5.6个月，P0.），改善客观缓解率（ORR，72.1%vs62.1%）和中位缓解持续时间（mDoR，7.0个月vs4.6个月），且具有良好的安全性。结果表明，PD-1抗体联合紫杉醇和顺铂一线治疗晚期食管鳞癌患者，较标准一线化疗，可显著延长患者的无进展生存期和总生存期。
在谈及本次研究与同类型相关研究的差异时，徐瑞华教授对21世纪经济报道等媒体介绍道：首先，这是一项完全针对食管鳞癌而不包括腺癌的随机对照研究，食管鳞癌和腺癌的生物学特征差异很大，因此该研究的结果对食管鳞癌具有更重要的价值；其次，在对照组治疗方案的选择上，充分考虑了不同化疗药物的免疫激活效应，选择了与免疫联合协同疗效更好的化疗方案-紫杉醇+顺铂代替欧美常用的5-Fu+顺铂作为对照；此外，该研究使用的是国内医药企业自主生产的免疫药物。
根据现有资料，PD-1及PD-L1抑制剂是一种新型的免疫治疗方法。PD-1抑制剂可与人PD-1受体结合并阻断PD-1/PD-L1通路，恢复机体的抗肿瘤免疫力，发挥强大的抗肿瘤作用。在其他癌种中的研究表明，PD-1抑制剂联合化疗有可能进一步提高疗效，但在食管鳞癌中尚缺乏相应证据。
目前，在国内的免疫治疗领域市场，帕博利珠单抗已获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，联合铂类和氟尿嘧啶类化疗药物用于局部晚期不可切除或转移性食管或胃食管结合部癌患者的一线治疗；纳武利尤单抗联合含氟尿嘧啶和铂类药物化疗适用于一线治疗晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌患者的适应症也已经获得NMPA批准上市；预计今年年底，卡瑞利珠单抗食管鳞癌一线治疗适应症将正式获批。