胃癌和食管癌的病发率和做古率较高。胃癌常与幽门螺杆菌熏染、抽烟、饮食等处境要素关系，据揣摸与遗传性癌症易感性归纳征关系的仅占5%。美国国度归纳癌症网络（NCCN）指南发起，遗传危急评价和磋商应基于诊断年事和受胃癌影响的亲属数目或年少瘜肉或林奇归纳征家属史。与胃癌关系的最罕见遗传归纳征之一是遗传性布满性胃癌，个中30-50%的家属带领肿瘤制服基因CDH1胚系变异。抽烟和喝酒是食管鳞癌最罕见的危险要素，在东欧和亚洲病发率较高，而食管癌和胃食管接壤处（GEJ）腺癌在北美和欧美更为罕见，寻常与肥胖和与Barrett食管关系的胃食管反流病关系。几种家属性高危归纳征或者与食管癌的产生关系，但是，没有针对这些癌症的遗传性癌症危急评价的详细指南或发起。对未经筛选的胃癌和食管癌患者的胚系基因探测知之甚少。在这些患者中钻研胚系探测也许加深当今对该疾病的懂得，并有助于建树详细的指南。本文汇报了一项多核心前瞻性行列钻研的结局和临床特点，这些胃癌和食管癌患者承受了胚系探测，运用基于下一代测序（NGS）的80基因panel。
钻研办法
从年4月1日至年3月31日，共招募了例成人（18岁及以上）患者做为INTERCEPT放置的一部份。清除承受治愈后癌症监测或得了血液系统恶性肿瘤的患者。每个站点的钻研调解员操纵肿瘤诊所逐日就医的列表招募患者，并运用包罗83个基因（截止年7月为84个基因）的NGSpanel对总共介入者免费供给胚系测序，并发布收场果。该panel囊括美国医学遗传学和基因组学指南中断定的总共癌症易感基因。本钻研中患者的入组前提不基于临床特点，囊括家庭或集体癌症史、癌症表率、多灶性肿瘤、疾病阶段、种族或诊断时的年事。既往有癌症遗传归纳征分子诊断的患者被清除在INTERCEPT钻研除外，且在这个行列中没有一名患者以前承受过基因诊断。本钻研从这一行列中剖析了96例诊断为胃癌、食管癌和GEJ癌的患者。依据疾病危急等，致病性胚系变异（PGV）被分为高（相对危险度[RR]4）、中（RR2-4）或低（RR2）外显率，以及隐性或临床意义未明。
钻研结局
患者特点：
患者按原发肿瘤的场所施行了分类，详细特点如表1所示。原发肿瘤部位囊括食管（n=37，38.5%）、胃（n=34，35.4%）和胃食管接壤处（n=25，26%）。初期（I和II期）患者占25%，晚期（III和IV期）患者占75%。44例(45.8%)得到完备家属史，33例(34.4%)有甲第亲属肿瘤家属史。
表1：患者特点
该行列中总共患者的中位随访时候为17.3个月。在此期间，38.5%的患者做古。食管癌患者中位生计期为18.8个月（规模：4.4-74.5），胃癌患者中位生计期为17个月（规模：1.7-99.4），胃食管接壤处肿瘤患者中位生计期为15.8个月（规模：2.5-52.6）。
胚系基因探测：
在96例承受胚系剖析的患者中，15例(15.6%)患者带领了致病性/或者致病性变异（PGV），具备癌症易感性(图1)，个中11例(73.3%)患者的PGV为高、中外显率基因变异(表2)。DNA损伤修理（DDR）基因中最罕见的变异基因囊括BRCA1、BRCA2(26.7%)和ATM(13.3%)。林奇归纳征关系基因未探测到PGV(图2)。
图1：致病性繁殖系变异在各癌种中的时兴
表2：外显形态致病性胚系变异的散布
图2：依据原发肿瘤场所分层的致病性胚系变异
PGV在食管癌中的抱病率为10.8%，胃癌为17.6%，胃食管接壤处肿瘤为20%。PGV患者中位年事为70岁（均匀年事64.5岁，93%≥50y/o），15例PGV患者中惟独4例(26.7%)有甲第亲属癌症家属史。在发觉有PGV的15例患者中，80%(12例)的PGV适合潜在的临床可用药经管或诊疗改革的前提。这些可分为潜在的临床诊疗实验资历(47%)或已发布的指南经管发起(80%)。运用年国度归纳癌症网络（NCCN）、国度遗传磋商师协会（NSCG）或美国医学遗传学和基因组学学院（ACMG）的遗传探测参考准则，80%（12/15）的PGV带领者不会被探测到PGV。不管集体病史何如，惟独两名PGV带领者适合基于家属史的指南(表3)。在或者适合临床实验前提的7名患者中，有5名(71%)因需矜重恪守实验准则而没法介入临床实验。
表3：致病性胚系变异患者的筛查指南
对PGV带领者的血亲施行无成同宗庭变异探测（FVT）。惟独两名PGV患者(13.3%)的家人在探测结局出来的3个月内施行了FVT。
商议
对未挑选的胃癌、胃食管接壤处癌和食管癌患者施行胚系基因探测，在15.6%的患者中探测出PGV，个中大大都患者具备高和中外显率基因，囊括有精确靶向诊疗的DNA损伤修理通路基因变异。与胃癌和食管癌比拟，GEJ肿瘤中PGVs的产生率较高。据揣摸，正凡人群中，在BRCA1、BRCA2、CDH1、PALB2、SDHA、ATM、HOXB13、MITF和FH中产生PGV的频次小于1%，MUTYH杂合子产生PGV的频次为1-2%。因而，与通俗人群比拟，该行列中高外显率基因BRCA1、BRCA2、CDH1、PALB2和SDHA，中外显率基因ATM、HOXB13和MITF，以及低外显率/隐性基因MUTYH（单等位基因）和FH的PGV频次在这些癌症患者中犹如都太高。值得留心的是，依据年国度学会或业余布局的基因探测指南，80%的PGV不会被探测到。比方，NCCN指南发起施行胃癌胚系基因探测的患者需适合一系列繁杂的资历准则。需知足下列任何一项：50岁前被诊断为布满性胃癌(DGC)，无家属史；集体或家属有DGC和小叶乳腺癌病史（个中一个诊断年事70岁）；家庭中有2例胃癌（1例确诊为DGC，与年事无关）；有2名50岁家庭成员患小叶乳腺癌；毛利族个人在职何年事得了DGC（或集体或家属有唇腭裂病史）；70岁下列患两侧小叶乳腺癌。关于GEJ或食管癌患者，NCCN指南并没有发起施行胚系基因探测，这讲明，“虽然病发年事早、多个家庭成员得了雷同或关系癌症、以及多个原发癌症都是遗传性癌症的特点，但当今还没有针对GEJ或食管癌癌症危急评价的详细参考指南。”因而，GEJ或食管癌患者都不发起施行胚系基因探测，由于NCCN没有实用于这些患者的指南。寰球胃癌病发率在美国等国度相对较低，而在日本等东亚国度病发率最高。但是，胃癌患者CDH1胚系渐变率与胃癌的病发率成反比，美国的CDH1渐变检出率较高，而日本的检出率较低。在日本患者中发觉CDH1胚系渐变以前，在宽泛执行的胃癌筛查中，险些总共胃癌病例都归因于曩昔来往幽门螺杆菌或其余一些致癌物资，如食品和抽烟。虽然日本胃癌患者检出CDH1PGV的频次较低，但发起CDH1PGV筛查做为日本胃癌患者临床经管的一部份。但是，基因探测不断没有得到充足操纵，部份起源是由于在日本等国度CDH1PGV的检出率较低。如本文所述，美国患者CDH1和其余癌症危急基因中PGV的检出率较高，这或者会为总共胃癌、GEJ和食道癌患者供给胚系基因探测的动力。虽然大大都胃癌病例被觉得是分发性的，但高达20%的胃癌患者也或者有亲属得了胃癌，这讲明存在家属抱病危急。在这些患者中，3-5%的患者存在遗传性胚系变异。多种癌症易感性归纳征或者与胃癌的产生进展关系，如LiFraumeni归纳征、Lynch归纳征和CDH1关系的遗传性布满性胃癌。适合遗传性布满性胃癌临床准则的家庭中，大大都患者会带领CDH1胚系渐变。而关于CDH1渐变阴性的患者，运用靶向测序发觉了其余关系基因的致病变异，囊括CTNNA1、BRCA1、BRCA2、STK11、SDHB、PRSS1、ATM、MSR1、RAD51和PALB2。思索到同源重组弊病肿瘤患者有或者的靶向诊疗战术（囊括铂基诊疗和PARP制服剂，如奥拉帕利），DDR基因尤为值得
