恶病质是一种多因素综合征，与癌症患者生存率低有关，并受肠道微生物群的影响。ClinicalCancerResearch近期发表的文章，对24例准备接受化疗的恶性肿瘤转移性HER2阴性大肠胃食管癌（GEC）的恶病质患者进行粪菌移植试验，结果显示与自身供体的菌群移植相比，在一线化疗前，来自健康肥胖捐赠者的粪菌移植（FMT）对恶病质没有影响，但可能改善了转移性GEC患者对化疗的反应和生存率。这些结果为更大规模的FMT试验提供了依据。
摘要
我们研究了粪菌移植（FMT）对晚期胃食道癌患者恶病质和治疗反应的影响。在阿姆斯特丹大学医学中心进行的一项双盲随机安慰剂对照试验中，我们对24例转移性HER2阴性的恶病质食管癌患者进行了异体FMT（健康肥胖供体）或自体FMT，然后进行姑息化疗（卡培他滨和奥沙利铂）。主要目的是评估异体FMT对饱腹感的影响。次要结果是恶病质的其他特征，以及疾病控制率（DCR）、总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和*性。最后，对FMT对肠道微生物群组成（宏基因组测序）和代谢产物（非靶向代谢组学）的影响进行探索性分析。研究结果表明，同种异体FMT没有改善任何恶病质结果。与自体组（n=12）相比，12周时同种异体组（n=12）DCR（P=0.）更高，中位OS（异体组天vs自体组天）[HR=0.38;95%置信区间（CI），0.14-1.05;P=0.]和PFS（异体组天vs自体组93天）[HR=0.50;95%CI,0.21-1.20;P=0.]更长。同种异体组患者在FMT后的粪便微生物群组成发生了显著变化（P=0.），表明供体微生物群得到了适当的移植。一线化疗前来自健康肥胖供者的FMT不影响恶病质，但可能改善了转移性胃食管癌患者的反应和生存。
结果
1
病人特征
24名患者被纳入研究，随机分配接受同种异体FMT（n=12）或自体FMT（n=12）。所有患者均有转移性疾病。我们招募了4名健康的超重（n=1）或肥胖（n=3）捐赠者，平均BMI为30kg/m2（范围26-33）。
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FMT对恶病质结果的影响
4周时，自体组[mean=4.25;95%confidenceinterval（CI）,1.63–5.96]与同种异体组（mean=4.71;95%CI,2.03–6.47;P=0.）之间的饱腹程度（VAS问卷）无显著差异。与这一发现相一致的是，在基线和第4周之间，两组的热量摄入也没有明显的变化。此外，两组间与恶病质相关的任何其他指标的变化均无统计学意义。需要注意的是，与同种异体组相比，自体组患者在基线时有明显更高水平的吞咽困难（P=0.），但饱腹感（P=0.）不高。
3
FMT对化疗依从性和*性的影响
24例患者中有18例在没有剂量修改的情况下完成了卡培他滨-奥沙利铂（CAPOX）的前3个周期（完成率75%）。自体组和同种异体组完成率无差异（P=0.）。6例患者因≥2级神经病变（n=5）和≥3级恶心和/或呕吐（n=1）而未使用1剂或更多剂量的卡培他滨和/或奥沙利铂。自体组中有3例患者在研究结束前因疾病进展而死亡。两组间与CAPOX（恶心/呕吐、厌食、神经病变）相关的常见AEs发生率相似。
4
FMT对应答和存活的影响
两组在CAPOX三个周期后均未出现完全应答。在异体组中，PR有7例（58%），SD有3例（25%），疾病进展有2例（17%）。在自体组中，PR有4例（33%），SD有1例（8%），疾病进展有7例（58%）。反应的探索性分析显示，异体组的DCR为83%，而自体组为42%（P=0.;图4A）。同种异体组和自体组的中位OS分别为天和天（HR=0.38;95%CI,0.14-1.05;P=0.;图4B）。同种异体组中位PFS为天，自体组中位PFS为93天（HR=0.50;95%CI,0.21-1.20;P=0.）。
自体组12例患者中有3例（25%）在第一个化疗周期中需要使用抗生素，而异体组患者中没有一例在第一个化疗周期中使用抗生素。为了探讨抗生素对肿瘤结果的影响，我们通过忽略接受抗生素治疗的患者进行了敏感性分析；异体组患者（n=12）的DCR为83%，自体FMT组（n=9）为56%，异体组中位OS为天，自体FMT组为天（HR=0.29;95%CI,0.09-0.92;P=0.），异体组中位PFS为天，自体FMT组为89天（HR=0.52;95%CI,0.20-1.37;P=0.）。图1.DCR(A),总生存期(B),无进展生存期(C),意向性分析。
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FMT对肠道菌群组成的影响
接下来，我们分析了FMT对两组肠道菌群组成的影响。在基线（V1）和4周（V2）之间，同种异体组的二进制Jaccard指数显著下降（P=0.01），而自体FMT组中没有出现这种情况。与基线相比，在FMT后，同种异体受体的微生物组组成与供体微生物组相比更接近。
图2.FMT对肠道菌群组成的影响。
讨论
这是第一次在晚期胃食管癌患者一线姑息化疗之前，使用健康肥胖供体的FMT进行随机对照试验。从这项初步研究中可以得出几个结论。首先，同种异体FMT不能改善饱腹感或恶病质相关参数。然而，通过探索性疗效分析，我们发现异体组的DCR更好，中位生存期更高（OS和PFS）。其次，我们观察到在FMT后12周内，同种异体组的肠道微生物群组成出现了显著且延长的变化（证实尽管接受了化疗，同种异体移植是可持续的）。在同种异体供体组中，我们无法确定与肿瘤结果相关的特定肠道细菌种类。这可能是由于样本量有限，再加上整个微生物生态系统转移对肠道微生物群组成和功能的多维影响。
对于晚期胃食管癌，一线姑息化疗的反应存在异质性，生存率仍然很低，5年生存率小于20%（32-35）。最初的假设是通过健康（非胰岛素抵抗）肥胖供体的FMT来调节微生物群，试图抵消癌症恶病质，从而提高治疗反应。与假设相反，在同种异体供体FMT组中，我们没有观察到任何恶病质相关参数的统计学显著变化。这可能是由几个因素造成的，包括：（1）患者遭受难治性恶病质，因此没有强有力的干预可以改变他们的代谢状态，（2）除低度系统炎症和治疗相关副作用外，其他因素对恶病质的影响大于供体FMT。此外，一些基线特征可能影响主要终点，包括两组吞咽困难和既往癌症相关手术之间的分布。值得注意的是，我们的假设基于之前的研究，表明恶病质与各种癌症类型的PFS和OS降低以及*性增加相关。然而，最近发表的一项关于晚期胃食管癌患者生存和恶病质之间关系的研究结果表明，化疗的反应和晚期胃食管癌的生存取决于恶病质以外的因素。
尽管我们没有发现干预对恶病质特征的任何影响，但我们对反应和生存的探索性分析结果有利于同种异体组。在接受CAPOX或双重化疗的晚期胃食管癌患者中，同种异体组的生存率也高于历史数据。在这方面，观察到的DCR和PFS的改善表明，使用肥胖供体FMT（重复）治疗可能有利于晚期胃食管癌患者。重要的是，两组间与CAPOX（恶心/呕吐、厌食、神经病变）相关的常见AEs的发生率相似。
肠道菌群可通过免疫调节、代谢等多种机制直接或间接影响化疗的药理作用。为了扩大我们对肠道微生物组的作用及其与同种异体组肿瘤预后的相关性的理解，我们调查了干预、炎症和血浆代谢物之间的潜在联系。然而，没有发现已知的与肿瘤进展相关的促炎细胞因子的差异，也没有发现可能解释两组之间反应差异的特定代谢物。
我们需要承认一些局限性。首先，我们的主要终点是饱腹感，这通常在食管癌患者中发生改变，导致摄入不足，在某些情况下还会出现恶病质。然而，这是一种主观的结果测量，并不总是与恶病质相关。因此，我们评估了其他与恶病质相关的参数，包括：身体组成，细胞因子和摄入量，这些参数在干预组和安慰剂组之间没有显示任何差异。
其次，我们的研究没有发现反应率或生存率的差异。然而，尽管可能动力不足，同种异体组的中位生存期数值较高，这值得在更大的II期试验中进行进一步研究。
第三，尽管微生物组分析显示，在同种异体FMT后，微生物组组成发生了显著变化，但我们没有确定特定的微生物或微生物组介导了同种异体组的有益肿瘤结果。在这方面，有必要强调的是，细菌并不是肠道中唯一存在的微生物，而是与真菌、单细胞寄生虫和噬菌体共存，本研究未对此进行研究。因此，多界分析（例如，病*、噬菌体、寄生虫等。）是必要的，以排除其他成分的肠道微生物群，包括＞60%的粪便，可能解释了肥胖供体FMT对反应和存活的有益影响。此外，肠道微生物群产生的蛋白质和代谢物的类型和丰度不仅取决于其组成，还取决于微生物群落成员之间形成的生态网络以及宿主微生物之间的相互作用（例如，共同代谢物；ref.41）。
第四，在本研究中，自体组患者接受了来自自身粪便的FMT，尽管研究表明自体FMT也可以改变宿主代谢。未来的研究可以选择将受试者在化疗中进行FMT或不进行FMT的细分。
最后，在同种异体组中，有益的肿瘤结果可能是通过调节宿主的先天和适应性免疫系统引起的。在我们的研究中，我们没有对肿瘤免疫微环境或体循环中不同免疫细胞亚型进行广泛的分析。
结论
总之，这一假说生成研究表明，健康的肥胖供体FMT不能通过操纵肠道微生物群来改变晚期胃食管癌患者的恶病质。在二级疗效分析的基础上，异体干预组的化疗反应和生存似乎更有利。然而，在人类中进行更大规模的研究是必要的，以复制这些发现，并解决肠道微生物群组成和先天/适应性免疫与化疗应答之间的联系。最终，这可能会导致个性化治疗模式的发展，例如以特定微生物群为基础的益生元和益生菌配合使用，增强抗癌药物的功效。
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